低頻超聲透皮給藥的作用機制和影響因素

陳磊

【摘 要】低頻率超聲可以提高藥許多藥物的透皮傳輸，其機制有多種解釋，但最被普遍認可的是超聲的空化作用，多數研究人員認為超聲是通過改變皮膚角質層角化細胞的排列結構來促進藥物的透皮吸收。低頻超聲透皮給藥在離體和動物活體實驗研究上得到廣泛的應用，不論是小分子藥物的透皮吸收還是大分子藥物的透皮吸收都取得了不錯的成果。然而臨床上應用低頻超聲介導藥物進行治療的相關報道不多。若低頻超聲給藥的安全性得到證實，低頻超聲透皮給藥必將成為一種安全、快速、可控、有效、經濟的新型給藥方式。

【關鍵詞】透皮給藥；低頻超聲；作用機制；影響因素

低頻超聲透皮給藥，是指利用低頻超聲波來促進藥物的透皮滲透。最早關于超聲透皮給藥的文獻報道要追溯到1954年，Fellinger和Sehmidt用超聲介導氫化可的松藥膏治療手指關節的多發性關節炎。1995年8月美國麻省理工學院的三位科學家首次在美國《科學》雜志第11期上報道了利用低頻超聲波介導成功地將胰島索透人皮內的試驗后，利用低頻超聲促進透皮給藥的研究就成為各國科研人員關注的焦點。Polat BE等[1]對轉運蛋白質，激素，疫苗，脂質體可行性做出了相關報道。Maruani A等[2]報道了有關低頻超聲可提高各類固醇透皮運輸。Kelly S等[3]報道采用低頻超聲促進寡核苷酸的透皮吸收。

1 低頻超聲給藥

低頻超聲透皮給藥利用低頻超聲波來促進藥物的透皮滲透。主要使用頻率范圍為20kHz～16MHz，其中低頻超聲波（20kHz～100kHz）對藥物的促滲作用要比高頻超聲波（1MHz～16MHz）更加有效。為了防止超聲波對皮膚造成損傷，一般超聲波的強度和頻率都應保持在相對較低水平，最佳強度為0～4 W·cm-2，最佳頻率為0.5～1.5MHz。低頻超聲透皮給藥可將藥物分子傳遞到體內，適用藥物的范圍較廣，不僅僅局限于水溶物質和電離物質，而且藥物不會被電解破壞，也不存在極化問題，更無電刺激現象；與傳統注射給藥相比較不存在感染的危險；與口服制劑給藥相比，不存在首過效應，是一種新型的給藥方式。

2 作用機制

低頻超聲促進藥物透皮吸收的作用機制相對復雜，相關文獻報道主要有空化作用，熱效應，輻射壓作用和對流作用4種解釋。

2.1 空化作用

這是超聲透皮給藥的主要機制[4-6]。皮膚在超聲波刺激下，角質層的角化細胞能發生空化作用，角化細胞與脂質分子層界面處空化氣泡的振動引起皮膚角質層脂質雙分子層的振動，引起皮膚角質層脂質雙分子層的振動，造成角質層脂質結構排列的無序化；在界面處空化氣泡破裂產生的沖擊波也有助于角質層脂質排列的無序化；空化氣泡的振動能使大量的水穿透進入無序化的脂質區域形成水性通道，藥物通過這些通道的擴散要比正常脂質通道快得多，因此，超聲波導入法比被動擴散滲透效率高[7]。

2.2 熱效應

超聲波在皮膚中傳遞時，引起局部皮膚角質層脂質雙分子層的振動，由于脂質雙分子層存在著內摩擦，部分的聲波能量會被皮膚吸收轉變為熱能從而使局部皮膚的溫度升高，此為超聲的熱效應。由于超聲波的振動，使局部皮膚產生強烈的高頻振蕩，局部皮膚間相互摩擦而發熱，它能促進溫度上升[8]，藥物的通透性增加。Mitragotri[9]報道皮膚溫度每升高10℃，雌二醇滲透性提高2倍。但用超聲導人雌二醇時，溫度僅升高7℃，滲透系數增加了l3倍。

2.3 輻射壓作用

有理論認為介質和其他粒子在吸收超聲波能量的同時產生輻射壓力。藥物分子在輻射壓力作用下被推動穿過皮膚，也可能藥物分子與細胞膜在高速振動中產生沖擊波，導致藥物分子增滲[10]。

2.4 對流作用

對流作用也稱聲微流作用一個多孔介質，在超聲波作用下，會使周圍微粒和流體產生旋轉和流動，稱作聲對流。這種聲微流能促使藥物向皮膚、汗腺、毛囊的通道流動和轉運。這種聲流并能產生切變力，降低皮膚屏障，增加藥物的擴散性[10]。

3 影響因素

影響低頻超聲促滲的因素主要有超聲頻率、脈沖占空比、超聲作用時間、藥物的理化性質、皮膚的屏障作用、劑型因素等[11]。

3.1 頻率

超聲波促滲，既可以在高頻范圍，其促滲效果主要是被動擴散與皮膚脂粒的物理紊亂相耦合的結果；也可以在低頻范圍，其促滲主要是超聲的空化作用。超聲的頻率越低，穿透組織越深，藥物透入也越多，40kHz以下低頻超聲可顯著地增強藥物經皮運輸過程[12]。

3.2 占空比

Asona等[13]作了不同占空比（1∶2、1∶4、1∶9）的脈沖超聲波導入（頻率為1MHz）對吲哚美辛經皮吸收的影響，結果占空比為1∶2對藥物經皮吸收的促進作用最大。

3.3 超聲強度

胰島素經超聲波導入吸收量與超聲波的強度密切關系，一般為強度越高，血糖濃度愈低；有實驗表明，小鼠體內的血糖濃度在超聲強度為125mW·cm-2時下降最大，65mW·cm-2次之，12.5mW·cm-2最小[14]。

3.4 作用時間

體內外研究表明，超聲波導入時間與藥物的經皮吸收也有一定的比例關系。Miyazaki等[15]認為導入時間增加有利于吲哚美辛的經皮吸收，而且導入時間長短影響超聲波導入的作用程度。

3.5 藥物的理化性質

對于藥物來說，極性大小和分子量直接影響其透皮吸收率。實驗和理論模型均顯示在1MHz的頻率下超聲波導入對被動擴散系數小的藥物影響較大，脂溶性較大的藥物，低頻超聲波導入的促滲作用較小；同樣在150kHz的超聲波導人中，對安替比林的促滲作用比硝酸異山梨酯大[9，12]。

3.6 皮膚的屏障作用

研究發現，用于治療的超聲波（強度0～2W·cm-2，頻率1～3MHz）僅能促進小分子藥物透皮吸收，對于大分子藥物透皮滲透幾乎沒有作用。這主要是由皮膚組織結構的特異性造成的。正常人皮膚的通透性非常低，因此大分子藥物一般很難通過皮膚進入機體，這就形成了皮膚的屏障作用。

3.7 劑型因素

藥物的劑型也會影響透皮作用，特別是一些添加了輔料的藥物。在擴散體系中，由于藥物以粒子的形式存在，導致超聲波得不到有效的傳播。頻率為1MHz的超聲波對吡羅昔康水溶液的促滲作用比乳膏大[14]。

4 安全性評價

臨床上應用低頻超聲介導藥物進行治療的相關報道不多，主要原因就是低頻超聲透皮給藥的安全性沒有得到完全證實。雖然有不少的報道提出了安全性的評價，但是尚未徹底清楚其安全性。由此可見，低頻超聲透皮給藥的安全性依舊會是未來幾年的研究重點。

5 結語

雖然目前臨床上并沒有大規模使用低頻超聲促滲技術，但是研究已經證實其能促進藥物的透皮吸收，能增加部分藥物的血藥濃度，提高治療率。我們相信隨著研究的不斷深入和超聲儀器的不斷完善，低頻超聲透皮給藥必將成為一種安全、快速、可控、有效、經濟的新型給藥方式。

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[責任編輯：楊玉潔]