青海高原地區射血分數中間值心力衰竭住院患者的臨床特征與預后分析

劉楠楠，朱芳一，霍建霞，劉彥民

心力衰竭(heart failure，HF)為所有心臟疾病的晚期階段或嚴重表現，其再住院率和病死率居高不下，我國住院HF患者病死率為4.1%，因此其預后預測仍然是臨床研究熱點之一[1-2]。射血分數中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)是一類特殊類型的HF，占所有HF的10%～20%，其臨床特點、病理生理、合并癥、治療、預后與射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)不盡相同[3]。積極分析HFmrEF臨床特征和預后對進一步完善HF診治方案意義重大。青海高原地區是國內海拔最高的地區之一，高海拔所致干燥、缺氧、寒冷和特殊飲食習慣使高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等心血管疾病患病率高于平原地區，HF發生率也較高[4]?，F分析高海拔地區HFmrEF住院患者的臨床特征與預后，旨在為HFmrEF臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月—2020年4月青海省心腦血管病?？漆t院心律失常二科住院治療的HF患者596例，其中男396例，女200例，年齡32～91(70.22±12.90)歲；體質量指數18～28(21.86±3.05)kg/m2。根據左心室射血分數(LVEF)分為HFrEF組(n=272，LVEF<40%)、HFmrEF組(n=139，LVEF 40%～49%)、HFpEF組(n=185，LVEF≥50%)。納入標準：(1)符合“中國心力衰竭診斷和治療指南2018”[5]HF診斷標準和HF分類標準；(2)年齡≥18歲；(3)臨床資料完整者；(4)可接受隨訪者；(5)在青海省居住時間>6個月。排除標準：(1)慢性肝病史者；(2)急性冠狀動脈綜合征者；(3)惡性腫瘤者；(4)嚴重心臟瓣膜病者；(5)合并血液系統、免疫系統疾病者；(6)出院前死亡者。本研究經醫院倫理委員會批準 (倫審字2018-1202號)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀測指標與方法

1.2.1 臨床資料收集： 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、室性心律失常)、血壓、紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[5]等。

1.2.2 實驗室相關指標檢測： 患者入院24 h內采集空腹肘靜脈血6 ml，離心取上清，以美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(SCr)、血尿素(BUN)，SysmexXT-1800i全自動血細胞分析儀(日本希森美康集團)SLS-血紅蛋白法測定血紅蛋白(Hb)，貝克曼LH750血液分析儀半導體激光的流式細胞術法測定中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)，西門子ADVIA CENTAUR CP全自動化學發光儀電化學發光法測定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.2.3 超聲心動圖指標檢測： 患者入院24 h內采用Philips sonos 7500多普勒超聲診斷儀(荷蘭皇家飛利浦電子公司)X5-1探頭頻率 1～5 MHz進行超聲心動圖檢查?；颊呷∑脚P位，于橫位四腔心切面，M型超聲測定左心房內徑(LAD)、右心室內徑(RVD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.2.4 隨訪： 所有患者均根據“中國心力衰竭診斷和治療指南2018”[5]進行治療，出院后通過門診或電話連續隨訪1年，統計1年內無HF再入院率和總生存率。總生存期定義為出院至隨訪截止或死亡。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較 3組患者體質量指數、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、室性心律失常史比例和血壓比較差異無統計學意義(P>0.05)；HFrEF組男性比例明顯高于HFmrEF組、HFpEF組，差異有統計學意義(P<0.05)；HFrEF組、HFmrEF組年齡和NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級比例明顯大于HFpEF組，差異有統計學意義(P<0.05)；HFrEF組慢性阻塞性肺疾病史、心房顫動史比例明顯高于HFmrEF組、HFpEF組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者臨床資料比較

2.2 3組實驗室相關指標比較 3組患者TC、TG、LDL-C、Hb比較差異無統計學意義(P>0.05)； FPG、SCr、BUN、NLR、NT-proBNP比較，HFrEF組>HFmrEF組>HFpEF組；HFrEF組HDL-C明顯低于HFpEF組(P<0.05)，見表2。

表2 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者實驗室相關指標比較

2.3 3組超聲心動圖指標比較 3組患者RVD比較差異無統計學意義(P>0.05)；LAD、LVEDD比較，HFrEF組>HFmrEF組>HFpEF組(P<0.05)，見表3。

表3 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者超聲心動圖指標比較

2.4 HF類型與相關指標的相關性 以性別、年齡、FPG、HDL-C、SCr、BUN、NLR、NT-proBNP、LAD、LVEDD、心房顫動、NYHA分級為自變量，HFrEF、HFmrEF、HFpEF為因變量(分別賦值3、2、1)，Spearman相關性分析顯示，HF類型與年齡、NYHA分級、FPG、SCr、BUN、NLR、NT-proBNP、LAD、LVEDD呈正相關(r=0.325、0.345、0.308、0.322、0.319、0.330、0.568、0.301、0.587，P=0.012、0.009、0.000、0.015、0.011、0.021、0.000、0.005、0.000)，與HDL-C呈負相關(r=-0.310，P=0.014)；與性別、心房顫動無明顯相關性(r=0.098、0.091，P=0.146、0.187)。

2.5 3組患者1年累積無HF再入院率和總生存率比較 3組患者隨訪1～12(8.28±2.07)個月，1年累積無HF再入院率和總生存率分別為60.74%(362/596)、91.11%(543/596)；Kaplan-Meier曲線顯示，3組患者1年累積無HF再入院率和總生存率比較差異有統計學意義(χ2=11.631、11.317，P均=0.003)，HFrEF組1年累積無HF再入院率和總生存率明顯低于HFmrEF組、HFpEF組(無HF再入院率:χ2/P=7.096/0.008、8.303/0.004；總生存率：χ2/P=6.117/0.013、7.365/0.007)，HFmrEF組與HFpEF組1年累積無HF再入院率和總生存率比較差異無統計學意義(χ2=0.067、0.024，P=0.795、0.877)，見表4、圖1。

圖1 3組患者1年累積無HF再入院和總生存曲線比較

表4 HFrEF組、HFmrEF組、HFpEF組患者1年累積無HF再入院率和總生存率比較 [例(%)]

3 討 論

HFmrEF是介于重度HFrEF與輕度HFpEF間的一種表型，3種HF類型臨床表型不盡相同，呼吸困難是所有心力衰竭共同癥狀，但相比HFmrEF，HFpEF更容易出現外周水腫，其次為惡心、嘔吐，HFrEF則常表現為惡心、嘔吐、胸前區不適，其次為雙下肢水腫。目前3種HF類型相關臨床特點、病理生理、治療、預后等臨床證據有限，且HFmrEF可轉變為HFrEF或HFpEF，從HFmrEF進展為HFrEF的患者預后較未進展為HFrEF的患者更差[6]。對于HFmrEF的治療，目前指南建議暫且使用利尿劑管理心力衰竭容量和預防并發癥，并兼顧心臟合并癥治療，但尚無證據級別最高的隨機對照試驗評估HFmrEF的藥物治療情況，因此無法評估傳統心力衰竭療法對HFmrEF患者預后效果。歐洲心臟病學會心力衰竭注冊中心研究報道，HFmrEF患者1年內病死率(7.6%)位于HFrEF患者(8.8%)與HFpEF患者(6.3%)中間水平，盡管差異無統計學意義，但提示HFrEF患者較HFmrEF患者死亡風險更高[7]。因此，積極分析HFmrEF臨床特征和預后具有重要意義。

本研究結果顯示，HF患者中HFrEF、HFmrEF、HFpEF分別占比45.64%、23.32%、31.04%，與近期一項國內多中心研究報道的24所醫院755例HF患者中HFrEF、HFmrEF、HFpEF占比45.4%、28.0%、26.6%相似[8]。但本組HFmrEF所占比例高于既往研究報道的10%～20%[3]，考慮與既往HFmrEF沒有受到重視有關?！?012年歐洲心臟病學會年會急慢性心力衰竭診斷和治療指南”[9]和“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”[10]均指出，HFrEF與HFpEF間存在灰區(LVEF 40%～49%)，但卻未被關注，直到2016年歐洲心臟病學會才正式將其作為單獨HF進行研究。近年來隨著對HF研究的深入，臨床醫師更加重視HFmrEF，診斷率越來越高，因此本研究和近期國內多中心研究中HFmrEF所占比例增加。本研究中HF患者以男性為主，且HFrEF男性比例最高，可能與病例選擇有關。有研究報道，HFmrEF患者男性比例高于HFrEF和HFpEF患者[11]。本研究中HFpEF組、HFmrEF組、HFrEF組年齡依次增大，研究報道，HF患者LVEF會隨著年齡逐漸降低而升高[12]，本研究相關性分析也顯示，HF類型與年齡呈正相關，符合既往研究結果。本結果顯示，HFrEF組慢性阻塞性肺疾病史、心房顫動史比例明顯高于HFmrEF組、HFpEF組，與戴亨紛等[13]報道一致。考慮與HFpEF組、HFmrEF組、HFrEF組年齡依次增大有關，隨著年齡增加，慢性阻塞性肺疾病、心房顫動發生率增加。NYHA分級是評估HF患者心功能常用方法，Ⅰ～Ⅱ級活動受限不明顯，Ⅲ～Ⅳ級表示活動嚴重受限[5]。本研究中，HFrEF組、HFmrEF組NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級比例更高，相關性分析表明，HF類型隨著LVEF降低，NYHA分級增加，符合HFrEF和HFmrEF患者LVEF變化，同時也解釋了HFpEF是常被忽視的HF。

FPG升高是心血管疾病的重要危險因素之一，FPG越高的HF患者心功能和預后越差[14]。本研究結果顯示，HF類型與FPG水平呈正相關，提示隨著FPG水平升高，LVEF逐漸降低，符合上述研究報道的血糖與HF患者心功能的關系。目前尚不明確FPG與HF類型的關系。有研究指出，高血糖能通過影響心肌細胞膜穩定性、紊亂心肌細胞鉀離子代謝、破壞內皮細胞等方式誘發心電不穩、心律失常，最終惡化心功能[15]。但是否能降低LVEF進而影響HF分型還需進一步研究。SCr、BUN是腎功能常用評價指標，HF患者伴有SCr、BUN升高提示心腎綜合征風險增加[16]。本結果顯示，HF類型與SCr、BUN水平呈正相關，說明心功能損傷程度與腎功能損傷密切相關。LVEF偏低的HF患者長期心功能不足，腎臟灌注不足，排泄SCr、BUN能力降低，同時HF還會引起交感神經興奮，激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統，增加縮血管物質，導致腎血流量降低，引起腎損傷[16]。高血脂是心血管疾病的重要危險因素之一，其中HDL-C是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，其水平與心血管疾病風險呈負相關[17]。本結果顯示，HF類型與HDL-C水平呈負相關，提示HDL-C水平越高心功能越好。研究報道，HDL-C能通過調節微血管功能障礙、神經激素激活、炎性反應、能量穩態、興奮—收縮耦聯在HF中發揮保護作用[18]。NT-proBNP是目前最重要的HF生物標志物，其高表達與LVEF、心功能降低和臨床結局較差有關[19]。本結果顯示，HF類型與NT-proBNP水平呈正相關，符合該變化。研究表明，長期慢性炎性反應可導致心肌纖維化和HF進展[20]。NLR是臨床常用炎性指標，相比其他炎性標志物，其整合了2個不同卻互補的免疫途徑。本結果顯示，HF類型與NLR呈正相關，說明NLR與HF分型改變有關。HF與全身炎性反應為相互依存的關系，并不斷相互強化，不同病理生理途徑被激活后，導致中性粒細胞數量增加和淋巴細胞數量減少，NLR增加[21]。LVEF偏低的HF患者心功能損害更嚴重，因此NLR值更高。目前研究認為，神經內分泌系統激活導致的心肌重構是HF發生發展的關鍵因素[5]。心肌細胞外基質降解增加或過度纖維化可改變心室容量和形狀，因此臨床常用LAD、RVD、LVEDD評估心肌重構。本結果顯示，HF類型與LAD、LVEDD呈正相關，提示HF的心臟形態改變以左心室肥厚為主，且不同LVEF值的心肌重構程度不一。國內一項住院HF患者死亡原因分析發現，左心衰竭占59%[22]。本結果顯示，FPG、SCr、BUN、NLR、NT-proBNP、LAD、LVEDD比較，HFrEF組>HFmrEF組>HFpEF組，提示HFmrEF組心功能嚴重程度和左心室重構程度介于HFrEF與HFpEF之間。另外，本結果顯示，HFrEF組1年累積無HF再入院率和總生存率明顯低于HFmrEF組、HFpEF組(P<0.05)，而HFmrEF組與HFpEF組間差異無統計學意義(P>0.05)，說明HFmrEF與HFpEF患者的預后相似，均優于HFrEF患者，提示傳統的心力衰竭用藥對HFmrEF具有潛在療效，能改善心功能，減少再住院率。盡管HFmrEF與HFpEF的預后相似，但部分實驗室和超聲心動圖指標還是存在差異，因此還需進一步研究。

綜上所述，青海高原地區HFmrEF住院患者心功能嚴重程度和左心室重構程度介于HFrEF與HFpEF之間，臨床特征和預后與HFpEF相似，提示LVEF盡管是診斷HF的重要指標，卻不是決策HF治療的完美工具。但本研究的病例均來自青海高原地區，可能與低海拔的病例研究存在差異。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

劉楠楠:研究構思,課題設計,統計分析,論文撰寫,論文修改；朱芳一、霍建霞、劉彥民：數據獲取