復(fù)方曲肽注射液治療老年急性腦梗死臨床療效及對(duì)患者血清炎性因子的影響

郭科 資曉宏 殷剛 朱海霞 謝篤杰

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013；2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

急性腦梗死主要是由于各種原因?qū)е履X部出現(xiàn)供血障礙，從而引起組織缺血、缺氧而出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損性疾病〔1〕。該疾病有著較高的死亡率及致殘率，一般多發(fā)生于老年人，特別是隨著我國(guó)人口老齡化逐漸加重，急性腦梗死發(fā)病率也逐年上升。并有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死能夠釋放炎癥介質(zhì)，加重腦部組織的損傷〔2〕。同時(shí)有研究表示，血清炎癥與急性腦梗死發(fā)生機(jī)制及治療均有著密切的關(guān)系〔3，4〕。而目前臨床中主要是采用溶栓治療，但對(duì)于修復(fù)神經(jīng)元、清除自由基等方面的治療無(wú)明顯效果。復(fù)方曲肽注射液目前新研發(fā)的一種，能夠有效防止血栓形成，改善患者腦組織代謝，修復(fù)損傷神經(jīng)，還能夠抑制自由基產(chǎn)生〔5〕。在既往研究中，使用復(fù)方曲肽注射液治療急性腦梗死的研究結(jié)果尚少，且尚未有關(guān)于復(fù)方曲肽注射液影響急性腦梗死的血清炎癥因子研究結(jié)果。本研究主要探討復(fù)方曲肽注射液治療老年急性腦梗死患者的臨床療效及對(duì)患者血清炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 對(duì)中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年5月至2019年2月收治的140例老年急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男80例，女60例；年齡60～81歲。急性腦梗死符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議定制《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)病，癥狀與體征均符合急性腦梗死，并經(jīng)臨床CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)者；②年齡≥60歲；③無(wú)意識(shí)障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)病治療時(shí)間超過(guò)72 h；②腦出血及外傷導(dǎo)致的急性腦梗死者；③合并嚴(yán)重肝、腎、心功能疾病、腫瘤疾病、凝血功能障礙者；④既往精神疾病及認(rèn)知功能障礙者；⑤藥物過(guò)敏者。本次研究已獲得中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)資料中患者的治療方式分為觀察組與對(duì)照組各70例。觀察組男42例，女28例；年齡61～79歲，平均(67.36±3.62)歲；發(fā)病時(shí)間(15.69±6.01)h；并發(fā)疾病：高血壓50例，糖尿病20例；單灶性小面積腦梗死32例，單灶性中等面積腦梗死24例，多發(fā)性腦梗死14例。對(duì)照組男38例、女32例；年齡60～81歲，平均(67.25±3.25)歲；發(fā)病時(shí)間(16.25±5.54)h；合并疾?。焊哐獕?8例，糖尿病22例；單灶性小面積腦梗死34例，單灶性中等面積腦梗死26例，多發(fā)性腦梗死10例。兩組年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、并發(fā)疾病等一般資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2給藥方法 對(duì)照組根據(jù)2014年《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》〔7〕進(jìn)行常規(guī)治療，主要包括：每天1次口服阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20130078)100 mg/d抗血小板聚齊藥物，每晚1次口服阿托伐他汀鈣膠囊(生產(chǎn)廠家：天方藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20051984)20 mg/d降脂藥物，同時(shí)調(diào)節(jié)血脂、血糖、減輕水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥治療，并且連續(xù)治療14 d。其中觀察組患者在采用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方曲肽注射液(生產(chǎn)廠家：吉林步長(zhǎng)制藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H22026578)進(jìn)行治療，主要是靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 ml+復(fù)方曲肽注射液10 ml，每日1次，并且連續(xù)治療14 d，治療期間密切觀察患者不良反應(yīng)。

1.3臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕根據(jù)患者神經(jīng)功能缺損分值變化以及病殘程度的分級(jí)對(duì)患者進(jìn)行臨床療效判定，主要包括基本痊愈(表示神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低91%～100%，病殘程度為0級(jí))、顯著進(jìn)步(表示神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低46%～90%，病殘程度為1～3級(jí))、進(jìn)步(表示神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低18%～45%)、無(wú)效(表示神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≤17%)、惡化(表示神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加>18%)。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.4神經(jīng)功能缺損程度與日常生活能力評(píng)分神經(jīng)功能評(píng)分〔9〕主要是在患者治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(NIHSS)對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度評(píng)定，其中NIHSS<7分為輕型、NIHSS 7～14分為中型、NIHSS>14分為重型。日常生活能力評(píng)分：治療前后采用生活自理能力評(píng)定Barthel指數(shù)(BI)〔10〕評(píng)估患者日常生活能力改善情況。

1.5血清炎癥因子 在患者治療前后清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，取上清，置于-70℃冰箱備用，隨后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)患者血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6水平，試劑盒產(chǎn)于美國(guó)Biovision公司，具體操作嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6不良反應(yīng) 主要包括胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能受損。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 兩組臨床療效有明顯差異(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，n=70)

2.2兩組治療前后NIHSS、BI比較 治療后，兩組NIHSS評(píng)分降低，BI升高，且觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，BI明顯高于對(duì)照組(均P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較分)

2.3兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.001)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

2.4兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=70〕

3 討 論

急性腦梗死可導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，從而使神經(jīng)元凋亡、自由基釋放過(guò)度及線粒體功能障礙，加重急性腦梗死癥狀，對(duì)于患者生活家庭經(jīng)濟(jì)等方面均有著嚴(yán)重的影響〔11，12〕。而目前臨床的溶栓治療僅能夠減輕血管損傷，但對(duì)于患者神經(jīng)功能缺損等方面的效果較差，因此，治療過(guò)程中如何在有效恢復(fù)血液供應(yīng)同時(shí)修復(fù)腦神經(jīng)損傷是目前的研究重點(diǎn)〔13〕。復(fù)方曲肽注射液主要是由曲克蘆丁、豬腦提取物(豬腦蛋白與豬腦神經(jīng)節(jié)苷脂)混合而成的溶液，同時(shí)能夠作用于血管及神經(jīng)，其中曲克蘆丁能夠降低患者血液黏度、抑制血小板聚齊及防止血栓形成，清除自由基，降低血管通透性等作用。豬腦提取物具有修復(fù)神經(jīng)損傷、恢復(fù)神經(jīng)功能、改善神經(jīng)病變癥狀的效果〔14，15〕。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用〔16，17〕。急性腦梗死局部腦組織缺血后，導(dǎo)致其周圍白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中，引起患者免疫反應(yīng)及炎癥細(xì)胞的激活〔18〕，當(dāng)再次灌注時(shí)，缺血神經(jīng)釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致患者機(jī)體炎癥因子水平持續(xù)升高，從而加重患者腦部損傷〔19〕。hs-CRP是人體血清中常見(jiàn)的炎癥急性期反應(yīng)物，主要是在IL-6的刺激下由肝臟合成，特別在機(jī)體出現(xiàn)感染、急性炎癥時(shí)導(dǎo)致hs-CRP水平升高，目前臨床中重要的預(yù)測(cè)急性腦梗死發(fā)病因子〔20〕?？筎NF-α是一種促炎癥因子，特別當(dāng)腦卒中處于缺血時(shí)，能夠使TNF-α分泌增加，誘導(dǎo)氧自由基的大量產(chǎn)生，加重機(jī)體損傷〔21〕。IL-6是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，與hs-CRP相互作用，能夠?qū)е禄颊哐軆?nèi)皮出現(xiàn)病理變化〔22〕。并有研究發(fā)現(xiàn)，腦組織損傷可產(chǎn)生IL-6〔23〕。因此，在治療過(guò)程中阻斷炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子水平對(duì)于減輕患者腦部損傷是非常重要的。本研究結(jié)果表明復(fù)方曲肽注射液能夠有效提高臨床治療效果，平衡血清炎癥因子水平，降低腦組織的損傷，可能是由于復(fù)方曲肽注射液中的克蘆丁能夠防止血栓形成，同時(shí)豬腦提取物能夠有效清除自由基，阻斷炎癥因子釋放等，從而達(dá)到減輕患者腦部腦梗死癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)。NIHSS是目前臨床中通用、簡(jiǎn)單的腦卒中評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠有效地、全面評(píng)估患者腦卒中神經(jīng)功能狀況，特別對(duì)于進(jìn)行治療的急性腦梗死患者，采用NIHSS量表能夠及時(shí)有效地了解患者恢復(fù)情況〔24〕。本研究結(jié)果表示復(fù)方曲肽注射液能夠改善神經(jīng)功能缺損，提高患者日常生活能力，可能是由于復(fù)方曲肽注射液中的神經(jīng)節(jié)苷脂與大腦神經(jīng)組織的親和度高，能夠填補(bǔ)細(xì)胞膜缺損，促進(jìn)細(xì)胞再生與組織的修復(fù)，而有效促進(jìn)患者康復(fù)，提高患者生活〔25〕。

綜上，復(fù)方曲肽注射液治療老年急性腦梗死患者的臨床效果顯著，能夠有助于改善患者神經(jīng)功能狀況與日常生活能力，并明顯降低血清炎癥因子水平，同時(shí)不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，是一種安全、有效的治療藥物，值得臨床應(yīng)用。但同時(shí)本研究存在一定局限與不足。在本實(shí)驗(yàn)中所采取的實(shí)驗(yàn)方法為僅通過(guò)較為主觀的NIHSS評(píng)分，未在治療前后進(jìn)行影像學(xué)及腦功能灌注成像對(duì)比。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)所選取樣本較小，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果有可能存在偏倚，并在治療后只進(jìn)行短期療效比較，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。