左歸丸或聯合常規西藥治療骨質疏松有效性及安全性Meta分析

姚曉玲 吳閔 張小玲 王秋燚 凌益 任妮娜 蔣總 黃穎 馬武開

(1深圳市龍華區中心醫院，廣東 深圳 518110；2貴州中醫藥大學；3貴州中醫藥大學第二附屬醫院)

骨質疏松(OP)已成為我國亟待解決的公共健康問題〔1～4〕。目前西藥治療OP以骨健康基本補充劑和抗OP藥物為主，雖能夠增強骨硬度，改善骨質量，但存在療效個體差異大、遠期療效不佳、心血管及惡性腫瘤等風險增加等弊端〔5，6〕。根據OP臨床癥狀，OP 屬于中醫學“骨痹”“骨痿”等范疇。明代《古今醫鑒》言：“夫痹者，手足痛而不仁也，蓋由元精內虛”。目前研究所公認，腎精虧虛是OP發病關鍵的病理機制，因此治療OP多從補腎生髓入手〔7〕。左歸丸出自張介賓的《景岳全書·新方八陣》，是補腎填精的經典妙方。現代臨床研究廣泛運用左歸丸治療OP，療效確切。但目前缺乏循證醫學證據客觀評價左歸丸治療OP的安全性和有效性。故本研究按照Cochrane系統評價，將所納入關于左歸丸治療或左歸丸聯合常規西藥治療OP的所有隨機對照試驗(RCTs)，進行綜合分析，系統評價其用藥的安全性和有效性，為臨床醫師在治療OP決策上提供指導。

1 資料與方法

1.1檢索策略全面檢索中文數據庫CNKI、WF、CBM、VIP及外文數據庫Pumbed、Medline、ScienceDirect等數據庫，檢索時限均為從建庫至2019年2月22日，搜集關于左歸丸治療或左歸丸聯合常規西藥治療OP的所有RCTs。采用主題詞與自由詞組合的檢索方式，中文檢索詞包括“左歸丸”或“加味左歸丸”“聯合”或“配合”“骨質疏松”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞包括：“Zuogui Pill”“combination therapy”“randomized controlled trial(RCT)”“Osteoporosis”等。

1.2納入標準 ①研究類型：RCT，不論隨機方法、是否受盲；②研究對象：符合OP診斷標準患者；③干預措施：左歸丸VS西藥；左歸丸+西藥VS西藥；左歸丸VS其他中成藥；④結局指標：臨床療效總有效率為主要結局指標，次要結局指標為腰椎骨密度(BMD)、股骨頸BMD、1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2D3〕、血清磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清鈣(Ca)及不良反應發生情況。

1.3排除標準 ①非中、英文文獻；②個案報道、理論探討、會議論文、機制闡述等非臨床RCT研究；③確診標準不明確、結局指標缺失；④同一篇文獻干預方案多種，不能確切療效歸屬，如采用針灸、艾灸等方法；⑤合并免疫性、代謝性疾病，如類風濕關節炎、糖尿病等；⑥同一數據重復發表的文獻。

1.4納入文獻的數據提取及方法學質量評價 通過數據庫搜索文獻，搜集文獻后由兩位研究員背靠背獨立閱讀文獻資料，根據本研究的納入、排除標準對檢索出的文獻資料進行篩選，對符合本研究的文獻納入后數據提取。若文獻舍取出現分歧時，兩位研究員再次閱讀文獻，仍存在分歧時，尋求第三方協助判斷。數據提取內容包括：①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份等；②納入研究對象的特征：病例樣本量、診斷標準、治療組和對照組的干預措施、方法學質量情況；③結局指標：臨床療效總有效率、腰椎BMD、股骨頸BMD、1，25-(OH)2D3、P、ALP、Ca及不良反應發生情況。

質量評價采用Cochrane協作網所推薦的RCT質量評價方法對納入文獻進行評價。評價內容主要包括：①隨機分配的方法；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結局數據的完整性；⑤選擇性報道研究結果；⑥其他偏倚來源。

1.5統計學方法 采用RevMan5.3軟件對納入文獻的二分類變量指標臨床療效總有效率采用相對危險度(RR)作為效應指標，并繪制森林圖及倒漏斗圖；次要結局指標連續變量類數據使用均數差(MD)或加權均數差(WMD)作為效應指標，并繪制森林圖。二者均以95%置信區間(CI)表示。采用χ2檢驗對本研究結果異質性進行分析，使用I2值大小判斷異質性程度若各研究結果無統計學意義(即當I2≤50%且P>0.10)，則采用固定效應模型進行數據合并分析；若研究存在統計學異質性同時在排除臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析。臨床異質性明顯者采用亞組分析或敏感性分析處理。

2 結 果

2.1檢索結果 共檢索到文獻684篇，通過兩位研究員獨立初檢后篩除文獻489篇，剩余195篇通過閱讀文獻摘要排除164篇(基礎研究60篇、理論探討21篇、綜述51篇、會議論文6篇、重復數據發表6篇、非RCT 20篇)，剩余31篇通讀全文，排除文獻8篇(無相應指標4篇、試驗設計不符4篇)，最后納入文獻23篇，均為中文文獻。文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本信息

2.2納入文獻的偏倚風險評價 文獻偏倚風險評估采用Cochrane協作網提供的“偏倚風險評估”工具進行，11篇文獻〔12，14，15，19～25，29〕分配方法為隨機數字表法，考慮低風險，其余均為隨機分配，均考慮高風險。均未提及分配隱藏方法及盲法，所有文獻均未提及失訪及退出，均考慮高風險(圖1、圖2)。

圖1 偏倚風險總結

圖2 風險偏倚

2.3Meta分析結果

2.3.1有效率分析 19項研究〔8～15，17～22，24，27～30〕采用臨床療效總有效率為結局指標，其中左歸丸治療或左歸丸聯合西藥組共納入治療組756例患者，對照組共納入547例患者，對上述19個RCT進行Meta分析，結果顯示P=0.94，I2=0%，采用固定效應模型合并數據。結果表明：對照組和治療組有效率比較，差異具有統計學意義〔RR=4.93，95%CI(3.65～6.65)，P<0.000 01〕(圖3)。

圖3 有效率比較的Meta分析

2.3.2以腰椎BMD比較分析 共納入16個研究〔8，9，12，14，16，18～21，23，25～30〕進行比較分析，共納入1 242例患者，其中治療組685例，對照組657例。納入研究有異質性(I2=85%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型，差異有統計學意義〔WMD=0.84，95%CI=(0.54～1.13)，P<0.000 01〕。說明治療組在改善腰椎BMD方面優于對照組。見圖4。

圖4 腰椎BMD比較的Meta分析

2.3.3以股骨頸BMD比較分析 共納入11個研究〔12，13，16，18，19，21，23，25，26，28，30〕進行分析，共納入938例患者進行分析，其中治療組480例，對照組458例。納入研究有異質性(P<0.000 01，I2=88%)，使用隨機效應模型，差異性有統計學意義〔WMD=0.94，95%CI(0.54～1.33)，P<0.000 01〕，說明在改善股骨頸BMD上治療組優于對照組。見圖5。

圖5 股骨頸BMD比較的Meta分析

2.3.4以1，25-(OH)2D3比較分析 共納入5個研究〔14，21，25～27〕進行分析，共納入460例患者進行分析，其中治療組230例，對照組230例。納入研究有異質性(P=0.001，I2=78%)，使用隨機效應模型，差異性有統計學意義〔WMD=-0.71，95%CI(0.52～0.90)，P<0.000 01〕，說明在改善1，25-(OH)2D3上治療組優于對照組。見圖6。

圖6 1，25-(OH)2D3比較的Meta分析

2.3.5以P比較分析 共納入4個研究〔11，17，20，23〕進行合并分析，共納入266例患者，其中治療組133例，對照組133例。納入各研究異質性小(P=0.21，I2=33%)，故使用固定效應模型，差異有統計學意義〔WMD=0.28，95%CI(0.04～0.53)，P=0.02〕，說明在改善P上治療組優于對照組。見圖7。

圖7 P比較的Meta分析

2.3.6以Ca評分比較分析 共納入4個研究〔11，17，20，25〕進行分析，共納入266例患者，其中治療組133例，對照組133例。納入研究無異質性(P=0.44，I2=0%)，使用固定效應模型，差異無統計學意義〔WMD=0.17，95%CI(-0.07～0.41)，P=0.16〕，說明在改善Ca評分上治療組與對照組無顯著差異。見圖8。

圖8 Ca評分比較的Meta分析

2.3.7以ALP評分比較分析 共納入8個研究〔9，11，13，17，19，23，26，29〕進行分析，共納入691例患者，其中治療組346例，對照組345例。納入研究有異質性(P<0.000 01，I2=95%)，使用隨機效應模型，差異無統計學意義〔WMD=-0.42，95%CI(-1.16～0.32)，P=0.26〕，說明在改善ALP上治療組與對照組無顯著差異。見圖9。

圖9 ALP評分比較的Meta分析

2.3.8亞組分析 每個結局指標比較分散，樣本量較少，無法進行亞組分析。

2.4安全性分析 在納入研究中5個研究〔16～18，27，28〕描述了不良反應的發生情況，兩組均提及胃腸道反應、口腔潰瘍、低熱、咽痛、頭痛、頭暈等癥，對照組提及4例骨折，各組比較不良反應對照組高于治療組，說明左歸丸治療或者聯合常規西藥治療OP不良反應少，安全性可靠。

3 討 論

OP是一種以全身骨痛、脊柱變形及易于并發骨折為主要臨床特征的代謝性骨病。隨著人口老齡化進展加快，OP呈現出高患病率、高致殘率、高醫療花費的特點，OP并發的骨折是中老年人最常見最具危害性的骨骼疾病，故OP被列為三大老年病之一〔31〕。OP確切的病因至今尚未明確，多因素可導致其發病。而目前認為，OP主要病理機制為骨形成和骨吸收間動態平衡被打破導致骨轉換亢進〔32〕。

而在中醫理論中，OP歸屬于“骨痹”“骨痿”范疇。古今醫家一致認為OP的發生與腎臟密切相關，腎精虧虛是OP病機根本。腎主身之骨髓，腎精隆盛，生化有源，精以生髓，髓以養骨，則筋骨堅強。反之，若腎精虧耗，無以生髓，骨骼失養，骨枯髓虛，則痿廢不用，亦或周身疼痛。正如《備急千金要方·腎臟·骨極》說：“骨者，主腎也，腎應骨，骨與腎合，若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利。” 左歸丸出自明代醫家張介賓的《景岳全書》，是防治OP的中醫經典古方，具有補腎滋陰，填精益髓，強筋健骨之妙效〔33〕。全方皆為滋補之品，“三補”之熟地、山藥、山茱萸加入枸杞子、牛膝、龜板膠以增補腎填精之效，更加入菟絲子、鹿角膠以補陽益陰，陽中求陰。集諸補藥于一方，補腎益肝，陰陽并補，筋骨并重。

左歸丸在防治OP方面的臨床價值已被多項研究所證實，李強等〔34〕通過大鼠成骨細胞(OB)和破骨細胞(OC)體外培養，發現左歸丸含藥血清可直接或者通過OB間接抑制OC，作用機制可能通過促進OB、骨保護素的表達，從而抑制細胞核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的活性，起治療OP的作用。分子信號通路機制研究亦表明，左歸丸可上調骨組織中骨形態發生蛋白(BMP)9的表達，促使下游Notch1表達增加，從而激活Notch信號通路糾正OP的骨代謝異常〔35〕。左歸丸還可雙向調控 Wnt/β-catenin 信號通路，從而改善骨轉換率，減少骨量丟失，使骨形成和骨吸收趨于動態平衡〔36〕。

基于本Meta分析研究數據，較單用常規西藥，左歸丸或左歸丸聯合常規西藥治療OP療效結果和安全性存在明顯優勢。但是本研究亦存在方法學設計和執行方面的局限性：①在干預藥物選擇上，各研究設計方案不統一，對照組選擇抗OP各不相同，而少部分研究治療組采用左歸丸隨證加減治療，不是用左歸丸原方，這兩者都可能導致干預措施的多元化；②OP是需要長期防治的疾病，各研究選擇藥物干預的療程長短不一，亦缺乏隨訪監測，藥物的遠期療效和安全性無法進行評價；③研究存在偏倚的可能性。本研究納入的僅是中英文文獻，缺乏相關灰色文獻，文獻檢索的局限性可能造成發表性偏倚。另外，研究納入的23個RCTs均未提及分配隱藏方案和盲法，可能導致選擇性偏倚；④每個結局指標納入樣本數較少，無法進行亞組分析，可能導致評價結果的可信度。

新世代中醫藥的現代化和國際化發展，必然要求對傳統醫學有效性和安全的再評價，正是循證中醫藥學可為中醫藥療效評價提供科學的方法和嚴謹的證據。這對我國循證中醫藥學的發展既是機遇也是挑戰，望日后工作中有更多科研愛好者投入這項工作中，吸取循證醫學成果，構建多中心大數據平臺，推動中醫藥的發展，尋找中國人的最佳治療方案。