基于數據挖掘分析黃芩清熱除痹膠囊對痛風合并高脂血癥患者生化檢測指標的影響

張先恒 劉健 周琴 丁香 陳曉露

〔摘要〕 目的 運用數據挖掘方法探究黃芩清熱除痹膠囊聯合常規治療對痛風合并高脂血癥患者生化檢測指標的影響。方法 調取并整理2012年6月至2020年10月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科確診的796例痛風合并高脂血癥患者的病歷資料，依據黃芩清熱除痹膠囊的使用情況，將患者分為觀察組329例和對照組467例。比較兩組治療前后的生化檢測指標變化;采用數據挖掘分析兩組患者所用中藥方劑的用藥規律;采用隨機行走模型評價兩組患者的治療情況。結果 （1）對照組中甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3（C3）、補體C4（C4）、尿酸（UA）治療后指標值改善（P<0.05）;觀察組中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治療后指標值改善（P<0.05）;兩組治療前后差值比較中，觀察組TG、ESR、UA指標優于對照組（P<0.05）。（2）796例患者所用處方2 771首，涉及中藥283味。藥性主要集中于溫、寒、平3性;藥味以甘、苦、辛最為頻繁;歸經以肝、肺、脾、胃、腎為主;所涉中藥以健脾化濕藥為主。（3）關聯分析結果顯示：使用黃芩清熱除痹膠囊后，UA的降低與郁金、土茯苓、薏苡仁、陳皮、黃柏關聯度較高;TG的降低與山慈菇、黃柏、威靈仙、郁金、澤蘭關聯度較高;ESR的降低與山藥、川牛膝、桃仁、威靈仙、蒲公英、黃柏關聯度較高。（4）隨機行走模型顯示：兩組患者TG、UA、ESR的改善與干預措施存在長程關聯，且觀察組優于對照組。結論 中醫健脾療法能有效改善痛風合并高脂血癥患者血脂、炎癥、尿酸指標，聯合黃芩清熱除痹膠囊后療效更優。

〔關鍵詞〕 痛風;高脂血癥;黃芩清熱除痹膠囊;用藥規律;隨機行走模型;血脂;炎癥;尿酸

〔中圖分類號〕R255.6? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.013

Effects of Huangqin Qingrejiebi Capsule on Biochemical Indexes of Patients with Gout

Complicated with Hyperlipidemia Based on Data Mining

ZHANG Xianheng1， LIU Jian2*， ZHOU Qin1， DING Xiang1， CHEN Xiaolu1

（1. Anhui University of Chinese Medicine， Hefei， Anhui 230031， China;

2. The First Affliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei， Anhui 230031， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effect of Huangqin Qingrechubi Capsule combined with routine treatment on biochemical indexes of patients with gout complicated with hyperlipidemia based on data mining method. Methods The medical records of 796 cases of gout combined with hyperlipidemia patient in Rheumatism Department of The First Affliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine in June 2012 to October 2020 were collected and collated， according to the usage of Huangqin Qingrechubi Capsule， patients were divided into 329 cases of observation group and 467 cases of control group. The changes of biochemical indexes before and after treatment were compared between the two groups; data mining was used to analyze the medication rules of traditional Chinese medicine prescriptions used by the two groups; the treatment status of the two groups was evaluated by random walking model. Results （1） The index values of triglyceride （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin M （IgM）， complement C3 （C3）， complement C4 （C4） and uric acid （UA） in the control group were improved after treatment （P<0.05）. The index values of TG， hs-CRP， ESR， IgA， IgM， C3， C4 and UA in the observation group were improved after treatment （P<0.05）. TG， ESR and UA in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. （2） 2 771 prescriptions were used in 796 patients， involving 283 kinds of traditional Chinese medicine. Drug properties mainly concentrated in warm， cold， flat; the most frequent medicinal tastes were sweet， bitter and pungent; the main channels were liver， lung， spleen， stomach and kidney; the traditional Chinese medicine involved mainly invigorates the spleen and reduces dampness. （3） Correlation analysis showed that the decrease of UA was highly correlated with Yujin （Curcumae Radix）， Tufuling （Smilacis Glabrae Rhizoma）， Yiyiren （Coicis Semen）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex） after using Huangqin Qingrechubi Capsule; the decrease of TG was highly correlated with Shancigu （Cremastrae Pseudobulbus Pleiones Pseudobulbus）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）， Weilingxian （Clematidis Radix Et Rhizoma）， Yujin （Curcumae Radix）， Zelan （Lycopi Herba）; the decrease of ESR was correlated with Shanyao （Dioscoreae Rhizoma）， Chuanniuxi （Cyathulae Radix）， Taoren （Persicae Semen）， Weilingxian （Clematidis Radix Et Rhizoma）， Pugongying （Taraxaci Herba）， Huangbo （Phellodendri Chinensis Cortex）. （4） The random walking model showed that the improvement of TG， UA and ESR in the two groups was associated with the intervention in a long range， and the observation group was superior to the control group. Conclusion Traditional Chinese medicine spleen-strengthening therapy can effectively improve the indexes of blood lipid， inflammation and uric acid in patients with gout combined with hyperlipidemia and after combination of Huangqin Qingrechubi Capsule， the curative effect is better.

〔Keywords〕 gout; hyperlipidemia; Huangqin Qingrechubi Capsule; medication rule; random walk model; blood lipid; inflammation; uric acid

痛風屬于中醫學“痹癥”的范疇，是一種嘌呤代謝紊亂導致尿酸升高的普遍性炎癥關節病，血清尿酸水平的慢性升高達到單鈉尿酸鹽（monosodium urate， MSU）的飽和點，導致尿酸鹽沉積于骨關節、皮下等部位，形成痛風石沉積以及關節疼痛、畸形、慢性腎損害等。隨著現代生活的發展，痛風的發病率日益增高，截至2015年，全球的痛風患病率為0.1%～10.0%[1]。曾小峰等[2]報道，截至2016年，我國的痛風患病率約為1%～3%，并且呈逐年上升的趨勢。痛風的高發病率與飲食方面密切相關，高嘌呤、高脂飲食與痛風的發作有不可分割的關系[3-4]。徐文旭等[5]研究發現，痛風患者中超過半數存在高脂血癥，且高脂血癥是痛風發作的危險因素。安徽中醫藥大學第一附屬醫院劉健教授深研新安醫學多年，結合理論研究和臨床實踐，提出“脾虛致痹”“從脾治痹”的觀點[6]，安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑黃芩清熱除痹膠囊由黃芩、梔子、薏苡仁、桃仁、威靈仙組成（皖藥制字號：皖藥制Z20120503，專利號：ZL201110095718.X），具有健脾化濕、清熱通絡的功效，本團隊前期研究[7-8]表明，黃芩清熱除痹膠囊在治療痛風中具有良好的療效，能夠有效改善免疫炎癥反應，緩解患者疼痛。本文通過數據挖掘、隨機行走模型方法挖掘劉健教授治療痛風合并高脂血癥的用藥規律以及黃芩清熱除痹膠囊對其生化檢測指標的影響，旨在為痛風合并高脂血癥的治療提供新的方法和循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1? 臨床資料來源

調取并整理2012年6月至2020年10月在安徽省中醫院風濕病科確診的796例痛風合并高脂血癥的病歷資料，根據黃芩清熱除痹膠囊的使用情況，將患者分為觀察組（329例）和對照組（467例），兩組患者均常規使用非甾體類抗炎藥、降血脂藥物及服用中藥湯劑，觀察組在常規治療的基礎上服用黃芩清熱除痹膠囊。其中對照組467例，占總人數的58.67%，其中男性435例，女性32例，年齡（57.65±16.23）歲，治療天數（14.49±9.61） d，住院次數（1.46±1.09）次;觀察組329例，占總人數的41.33%，其中男性320例，女性9例，年齡（54.70±14.59）歲，治療天數（13.24±6.99） d，住院次數（1.29±0.81）次。兩組患者在性別與年齡方面差異有統計學意義（P<0.05），在治療天數和住院次數方面無統計學意義（P>0.05）。獲取兩組患者入院與出院檢查實驗室指標：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C4（C4）、補體C3（C3）、尿酸（UA），并比較兩組患者治療前后的指標變化。

1.2? 診斷標準

西醫診斷標準釆用1997年美國風濕病學會（ACR）的分類標準[9]以及《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》[10]進行診斷。中醫診斷標準以及療效標準參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[11]進行診斷與評估。

1.3? 納入標準

納入住院期間使用中藥湯劑或中藥湯劑聯合黃芩清熱除痹膠的患者，符合中西醫診斷標準以及入出院實驗室數據完全者。

1.4? 排除標準

（1）入院后相應實驗室指標不全者;（2）合并有循環系統、血液系統、呼吸系統、內分泌系統等嚴重疾病、未成年、妊娠期及哺乳期患者;（3）合并其他風濕病，如系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。

1.5? 數據提取及統計學分析

應用SQL Sever管理工具提取796例患者出入院指標及用藥信息，分析內服中藥性味、歸經及使用頻率;利用IBM SPSS Statistics 23中系統聚類分析方法進行聚類分析;設定置信度為75%，支持度為20%，用IBM SPSS Modeler 14.1軟件中的Aprior模塊對進行關聯規則分析。選取TG、ESR、UA 3個指標，運用ORACLE 10 g工具建立隨機行走模型，進行隨機行走效價評估。運用中醫復雜網絡系統（Liquorice軟件）[12]進行核心處方復雜網絡圖觀察。

2 結果

2.1? 兩組患者治療前后指標值比較

對照組中TG、HDL-C、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治療前后差異具有統計學意義（P<0.05），TC、LDL-C、IgG差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治療前后差異具有統計學意義（P<0.05），TC、HDL-C、LDL-C、IgG差異無統計學意義（P>0.05）。與對照組比較，觀察組治療前后的TG、ESR、UA差值有統計學意義（P<0.05）），其余指標的治療前后差值無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2? 內服中藥頻率、性味歸經分析

796例患者所用處方2 771首，涉及中藥283味。所用中藥涉及寒、熱、溫、涼、平五性，主要集中于溫66味（23.32%）、寒68味（24.03%）、平66味（23.32%）三性;涉及酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀七味，以甘132味（46.64%）、苦127味（44.88%）、辛97味（34.28%）最為頻繁;涉及十二經絡，以肝經152味（53.71%）、肺經103味（36.40%）、脾經93味（32.86%）、胃經97味（34.28%）、腎經78味（27.56%）為主;處方中藥主要集中于健脾化濕、活血化瘀、清熱解毒、祛風除濕藥，其中以健脾化濕藥為主。見表2-4。

2.3? 內服中藥使用頻率前20的藥物聚類分析

796例患者使用中藥283味，現使用聚類分析方法對使用頻率較高的前20味藥進行聚類分析，以求能夠發現藥物之間的常見配伍組合關系，從而更好地為臨床應用提供依據。聚類結果顯示20味中藥可分為4類，第一類：桃仁、紅花、丹參、蒲公英、萆薢、茯苓、陳皮、甘草;第二類：威靈仙、澤蘭、澤瀉;第三類：車前草、黃柏、土茯苓、薏苡仁、川牛膝、山慈菇;第四類：郁金、垂盆草。見表5、圖1。

2.4? UA、TG、ESR指標與中藥的關聯規則分析

設定前項為黃芩清熱除痹膠囊和中藥，后項為UA、TG、ESR，置信度為75%，支持度為20%，經過Aprior模塊關聯規則分析顯示：在使用黃芩清熱除痹膠囊后，UA的降低與郁金、土茯苓、薏苡仁、陳皮、黃柏關聯度較高;TG的降低與山慈菇、黃柏、威靈仙、郁金、澤蘭關聯度較高;ESR的降低與山藥、川牛膝、桃仁、威靈仙、蒲公英、黃柏關聯度較高。以上關聯結果提升度均>1，見表6。

2.5? 核心處方復雜網絡圖

經過中醫復雜網絡系統分析，薏苡仁、車前草、澤瀉、萆薢、茯苓、陳皮、山藥、甘草、黃柏、蒲公英、土茯苓、威靈仙、丹參、桃仁、紅花、川牛膝、澤蘭、垂盆草、大黃、山慈菇使用頻率高且在節點度上關聯性較強，常成對出現，為核心處方。見圖2。

2.6? 兩組TG、ESR、UA隨機行走模型分析

通過建立隨機行走模型對TG、ESR、UA 3個指標進行效價評估，結果顯示：對于TG，觀察組行走正向增長率為11%，比值為8.73，對照組行走正向增長率為10%，比值為9.78，臨床意義在于觀察組中TG每改善一步，需要行走8.73步，而對照組中TG每改善一步，需要行走9.78步;對于ESR，觀察組行走正向增長率為22%，比值為4.60，對照組行走正向增長率為20%，比值為5.01，臨床意義在于觀察組中ESR每改善一步，需要行走4.60步，而對照組中ESR每改善一步，需要行走5.01步;對于UA，觀察組行走正向增長率為18%，比值為5.99，對照組行走正向增長率為17%，比值為6.08，臨床意義在于觀察組中UA每改善一步，需要行走5.99步，而對照組中UA每改善一步，需要行走6.08步。表明兩組患者TG、UA、ESR的改善與干預措施存在長程關聯，且觀察組優于對照組。見表7和圖3。

3 討論

痛風屬中醫學“痹癥”“白虎歷節”范疇，過多的UA以及血脂的升高則屬“痰濁水飲”之邪。《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，長時間食用肥甘厚味之品使體內尿酸與血脂堆積，脾主四肢，為后天之本，脾失健運則運化失常，導致體內代謝失衡，痰濁水飲流注關節、肌肉，造成氣血運行不暢，不通則痛，發為痹癥[13-14]。故中醫藥治療痛風，以健脾為先，脾旺則運化有常，水濕痰飲得以疏泄。在現代醫學中，痛風屬于嘌呤代謝失常導致尿酸升高的代謝性疾病，痛風的活動期多表現為關節的紅腫熱痛，是一種急性炎癥反應，與炎性細胞因子以及免疫球蛋白密切相關，故抗炎鎮痛、降尿酸為治療痛風的基本措施[15-17]。但多例臨床研究發現，痛風患者存在高比例合并高脂血癥者，且免疫炎癥反應、UA升高、高脂血癥三者關系密切[18-20]。

黃芩清熱除痹膠囊為安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，由黃芩、梔子、威靈仙、桃仁、薏苡仁5味中藥組成。方中黃芩、梔子為君藥，可清熱燥濕、瀉火解毒;威靈仙祛風除濕，疏通經絡;桃仁活血化瘀;薏苡仁健脾化濕，清熱通絡。本團隊前期研究[7-8]發現黃芩清熱除痹膠囊對AA大鼠繼發性關節炎癥具有抑制作用，經其治療后實驗組大鼠血清中炎癥細胞因子水平明顯低于對照組。本研究中，共納入796例痛風合并高脂血癥患者，并根據服用黃芩清熱除痹膠囊情況，將患者分為觀察組和對照組，通過對兩組治療前后的生化檢測指標值進行比較發現，觀察組中TG、hs-CRP、ESR、IgA、IgM、C3、C4、UA治療后指標得到改善，且觀察組TG、ESR、UA值較對照組改善明顯。采用數據挖掘技術對篩選的796例痛風合并高脂血癥患者所用中藥湯劑進行用藥規律分析，發現所用中藥以陳皮、茯苓、薏苡仁等健脾化濕藥為主，佐以清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥，以健脾治其本，以祛邪治其標，標本同治，達到治痹的效果。隨機行走模型發現，黃芩清熱除痹膠囊聯合常規治療（使用非甾體類抗炎藥、降血脂藥物及服用中藥湯劑）在改善TG、ESR、UA方面優于常規治療，具有良好的療效。

綜上，在常規治療基礎上加服黃芩清熱除痹膠囊對于治療痛風合并高脂血癥患者具有良好的療效，可顯著改善患者免疫炎癥、血脂、UA等水平，以健脾化濕通絡法為指導原則的治法，在痹癥的治療中已顯現出獨特的優勢，但其現代藥理機制有待進一步研究。

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