丹參配方顆粒成型工藝的優化

曲叢叢， 李慧芬， 張學蘭,2*， 于鎮銘， 馮相超， 崔俊麗

(1.山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250355;2.山東省高校中藥質量控制與全產業鏈建設協同創新中心，山東 濟南 250355)

中藥配方顆粒是以中藥飲片為原料，水為溶劑，經提取、分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產而成的制劑，可直接沖服使用[1-2]。丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，具有活血祛瘀、調經止痛、除煩安神、涼血消癰之功效，是治療心腦血管疾病的常用中藥之一，目前對其提取工藝的研究較多[3-4]，但尚未涉及制備工藝的綜合考察。因此，本實驗在單因素試驗的基礎上采用星點設計-效應面法優化丹參配方顆粒成型工藝，以期為該制劑實際生產提供依據。

1 材料

1.1 儀器 RE52CS型旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)；101-3EBS型電熱鼓風干燥箱(北京市永光明醫療儀器有限公司)；DZF-6050型真空干燥箱(鞏義市予華儀器有限責任公司)；FA1604N型電子天平(萬分之一，上海精密科學儀器有限公司)。

1.2 試劑與藥物 丹參購自山東百味堂中藥飲片有限公司，批號170702，經山東中醫藥大學中藥鑒定教研室李峰教授鑒定為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的根和根莖切制品。乳糖(美國唐瑞斯食品物料公司)；可溶性淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；糊精(曲阜市天利藥用輔料有限公司)。

2 方法與結果

2.1 浸膏粉制備 稱取丹參飲片2 000 g，加12倍量水提取2次，每次1 h，濾過，合并濾液，60 ℃下減壓濃縮至相對密度約為1.20，60 ℃下減壓干燥，粉碎，過80目篩，即得。

2.2 指標測定

2.2.1 成型率 參考2015年版《中國藥典》四部通則0982第二法(雙篩分法)，顆粒依次過1、5號篩，以能通過1號篩但且不能通過5號篩者為合格顆粒，精密稱定質量，計算成型率，公式為成型率=(合格顆粒質量/顆粒總質量)×100%。

2.2.2 休止角 參考文獻[5]報道采用固定漏斗法，取3個大小一樣的漏斗串聯固定于鐵架臺，最下方漏斗的底部邊緣距離測量紙的高度(H)為1 cm。將顆粒置于燒杯中，敲擊燒杯使其勻速留下，至圓錐體定點到達最下方漏斗底部邊緣為止，測量圓錐體直徑(R)，計算休止角α，公式為α=arctan(2H/R)，重復3次，取平均值。

2.3 單因素試驗 參考文獻[6]報道，取浸膏粉約10 g，與各輔料按1∶1比例混合均勻，以80%乙醇為潤濕劑，過14目篩，制備顆粒，置于60 ℃烘箱中烘1 h，整粒，按“2.2”項下方法測定各指標，結果見表1。

表1 輔料種類考察結果

由此可知，單用乳糖時易發生黏連，大小不均勻，顆粒休止角大，流動性差；單用可溶性淀粉時軟材黏性過大，不宜過篩，成型率較低；單用糊精時細粉較多，顆粒吸濕性較強，故將它與可溶性淀粉進行混合。在成型率方面，最高的是糊精-可溶性淀粉(2∶1)；在休止角方面，最小的是糊精，其次是糊精-可溶性淀粉(4∶1)、糊精-可溶性淀粉(2∶1)；在吸濕性方面，最小的是乳糖，其次是糊精-可溶性淀粉(2∶1)。綜合考慮，選擇糊精-可溶性淀粉(2∶1)作為輔料。

2.4 星點設計-效應面法

2.4.1 因素水平確定 參考文獻[7-8]報道。根據預實驗結果，以輔料(糊精-可溶性淀粉)配比(A)、輔料與浸膏粉比例(B)、乙醇體積分數(C)為影響因素，成型率、休止角、吸濕率為評價指標，因素水平見表2。

表2 因素水平

2.4.2 顆粒制備 稱取浸膏粉20份，每份約10 g，按表2稱取適量輔料與浸膏粉混合均勻，加入相應體積分數乙醇作為潤濕劑，過14目篩，60 ℃烘箱中烘1 h，整粒，即得。

表3 試驗設計與結果

通過Design-Expert8.0.6軟件對OD進行擬合，得方程為OD=0.63+0.13A-0.030B+0.074C+0.016AB+0.027AC+0.12BC-0.10A2-0.049B2-0.15C2(r=0.951 5)，方差分析見表4。由此可知，各因素影響程度依次為A>C>B，模型P<0.05，表明方程擬合度良好。

表4 方差分析

效應面分析見圖1，可知最優工藝為輔料配比2.43∶1，輔料與浸膏粉比例0.84∶1，乙醇體積分數81.30%，OD為0.684 2。考慮到實際操作，將其修正為輔料配比2.43∶1，輔料與浸膏粉比例0.84∶1，乙醇體積分數81%。

圖1 各因素響應面圖

2.5 驗證試驗 按照優化工藝進行3批驗證試驗，結果見表5。由此可知，平均OD為0.682 3，與預測值0.684 2相近，表明模型穩定可行，預測性良好。

表5 驗證試驗結果(n=3)

2.6 臨界相對濕度測定 參考文獻[11-12]報道，稱取恒重后顆粒7份，每份約1 g，平鋪于扁形稱量瓶中，精密稱定質量，打開瓶蓋，25 ℃恒溫下分別置于7種飽和鹽溶液中7 d，取出，再精密稱定質量，計算吸濕率，公式為吸濕率=[(吸濕后顆粒質量-吸濕前顆粒質量)/吸濕前顆粒質量]×100%，結果見表6。

表6 顆粒吸濕率測定結果

以相對濕度為橫坐標，吸濕率為縱坐標繪制吸濕曲線，見圖2。由此可知，顆粒臨界相對濕度約為70%，故建議生產過程中環境相對濕度應控制在70%以下。

圖2 顆粒吸濕曲線

3 討論

課題組前期研究表明，丹參提取物主要為水溶性物質，具有一定黏性及吸濕性。在篩選單一輔料時發現，乳糖、可溶性淀粉雖可降低浸膏粉吸濕性，但兩者制粒時易出現結塊現象；糊精制得顆粒細粉較多，且吸濕性較強，故選擇糊精與可溶性淀粉制成不同比例的混合輔料，最終確定兩者比例為2.43∶1。

本實驗采用星點設計-效應面法優化丹參配方顆粒成型工藝，該方法集數學與統計學于一體，可在很大程度上避免各指標優選交叉，而且三維響應曲面圖更簡單直觀[13]。驗證試驗顯示，所得結果與理論值之間的偏差僅為-0.28%，表明星點設計-效應面法準確可靠，具有可行性。