不同包裝對抗病毒口服液中連翹苷穩定性的影響

宋 瑛， 王紅芳， 張溪楊， 劉 甜， 王 彥， 王捧英*

(1.河北工業職業技術學院環境與化學工程系，河北 石家莊 050000；2.河北中醫學院藥學院，河北 石家莊 050200)

抗病毒口服液由板藍根、連翹、知母、蘆根、廣藿香、地黃、石菖蒲、郁金、石膏9味中藥組成，具有清熱祛濕、涼血解毒的功效，用于治療風熱感冒、溫熱、上呼吸道感染、流感、腮腺炎等病毒感染疾病[1]。該制劑中連翹為君藥，其活性成分連翹苷是抗病毒的主要成分[2]，具有抗菌、抗病毒、強心、抑制毛細血管通透性、抗肝損傷等作用，其含量質量評價的重要指標[3]。

抗病毒口服液在放置過程中會出現含量下降的現象，這是制備工藝、貯存條件[4]、包裝材料等多因素綜合作用的結果[5]，國內已對影響該制劑中連翹苷含量穩定性的因素進行了研究[6]，但尚未涉及包裝方面，由于它會直接接觸藥品，故對藥品質量影響很大。目前，抗病毒口服液市售包裝有玻璃瓶、聚酯瓶(PVC)2種，其中前者具有一定的穩定性，不易被污染、分解或溶解，也難以被氧化和發生化學反應，但易碎；后者運輸便捷，不易與空氣接觸，但會改變藥物成分，加快其聚合反應[7]，并且其中樹脂含量及生產過程中加入的增塑劑、穩定劑等會產生遷移[8]。本實驗對不同包裝抗病毒口服液進行長期穩定性試驗、加速試驗，采用HPLC法測定連翹苷含量，根據其變化情況考察包裝材料該制劑穩定性的影響。

1 材料

1.1 儀器 高效液相色譜儀(型號LC-15C，日本島津公司)；電子分析天平(型號BSA224S-CW，德國賽多利斯公司)；藥品穩定性試驗箱(型號SHH-150SD，重慶市永生實驗儀器廠)；超聲波清洗器(型號KQ2200E，昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2 試劑與藥物 連翹苷對照品(8Z3F-VS4V，國家標準物質)。抗病毒口服液(石家莊某藥業公司，玻璃瓶裝，批號01160902、01160903、01160904、01160905、01160906；聚酯瓶裝，批號160903、160904、160905、160906、160907)。板藍根、石膏、蘆根、地黃、連翹、郁金、知母、石菖蒲、廣藿香均為市售，經石家莊北方藥業集團有限公司趙美芳高級工程師鑒定為正品。乙腈為色譜純(天津市康科德科技有限公司)；甲醇為色譜純(天津市大茂化學試劑廠)；乙酸乙酯為分析純(天津市永大化學試劑有限公司)；水為超純水。

2 方法與結果

2.1 溶液制備

2.1.1 對照品溶液 精密稱取連翹苷對照品0.82 mg，70%甲醇超聲溶解后定容于10 mL量瓶中，即得(質量濃度為82.00 μg/mL)。

2.1.2 供試品溶液 精密量取10種抗病毒口服液各25 mL，乙酸乙酯振搖提取6次，每次25 mL，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加70%甲醇溶解，置于10 mL量瓶中，70%甲醇定容至刻度，搖勻，即得，置于4 ℃冰箱中備用。

2.1.3 陰性樣品溶液 按照處方和制備工藝，取除連翹以外的其他藥材，按“2.1.2”項下方法制備，即得。

2.2 色譜條件 參考文獻[1]報道。Wondasil C18色譜柱 (250 mm×4.6 mm，5 μm)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相乙腈-水(23∶77)；體積流量1.0 mL/min；柱溫30 ℃；檢測波長277 nm；進樣量20 μL。理論塔板數按連翹苷峰計，不低于3 000。

2.3 系統適用性試驗 取對照品溶液、供試品溶液(批號01160904)、陰性樣品溶液適量，在“2.2”項色譜條件下進樣測定，結果見圖1，可知該方法適用性良好。

1.連翹苷圖1 連翹苷HPLC色譜圖

2.4 方法學考察 參考文獻[9]報道。

2.4.1 線性關系考察 精密量取對照品溶液2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0 μL 至10 mL 量瓶中，70%甲醇稀釋至刻度，搖勻，在“2.2”項色譜條件下各取20.0 μL 進樣測定，重復3次。以峰面積為縱坐標(Y)，對照品質量濃度為橫坐標(X)進行回歸，得方程為Y=181 922X+747.93(R2=0.999 8)，在19.54～117.22 μg/mL 范圍內線性關系良好。

2.4.2 精密度試驗 精密量取對照品溶液20 μL，在“2.2”項色譜條件下進樣測定6次，測得峰面積RSD 為0.64%，表明儀器精密度良好。

2.4.3 穩定性試驗 按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液(批號01160904，24.10 μg/mL)，于0、2、4、6、8、10、12、24 h在“2.2”項色譜條件下各進樣20 μL 測定，測得峰面積RSD為1.62%，表明溶液在24 h 內穩定性良好。

2.4.4 重復性試驗 按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液(批號01160904，24.10 μg/mL)6份，在“2.2”項色譜條件下各進樣20 μL 測定，測得峰面積RSD為1.51%，表明該方法重復性較好。

2.4.5 加樣回收率試驗 取口服液(批號01160904)8.0 mL，按“2.1.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，精密加入1 mL對照品溶液，在“2.2”項色譜條件下進樣測定，計算回收率，結果見表1。

表1 連翹苷加樣回收率試驗結果(n=6)

2.5 穩定性考察

2.5.1 長期穩定性試驗 取口服液10批(常溫貯存)，于生產后第0、3、6、9、12、18、24個月取樣，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，在“2.2”項色譜條件下進樣測定，平行3次，計算連翹苷含量及與第0個月相比的下降率，結果見表2。

表2 連翹苷含量及下降率測定結果(長期穩定性試驗)

2.5.2 加速試驗 取口服液10批，置于在藥品穩定性試驗箱中[溫度(40±2)℃，相對濕度(75±5)%]，于生產后第0、1、2、3、6個月取樣，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，在“2.2”項色譜條件下進樣測定，平行3次，計算連翹苷含量及與第0個月相比的下降率，結果見表3。

表3 連翹苷含量及下降率測定結果(加速試驗)

2.5.3 結果分析 由表2可知，24個月后各批口服液中連翹苷含量均有所下降，其中在第12個月時玻璃瓶裝、聚酯瓶裝的下降率分別大約為4%、5%，而在第24個月時分別大約為9%、12%～13%。由表3可知，6個月后各批口服液中連翹苷含量均有所下降，其中在第3個月時玻璃瓶裝、聚酯瓶裝的下降率分別大約為6%、8%，而在第6個月時分別大約為9%、12%～13%。綜上所述，玻璃瓶裝連翹苷含量下降率均低于聚酯瓶裝。

3 討論

本實驗對2種包裝的抗病毒口服液進行了長期穩定性試驗、加速試驗，發現該制劑中連翹苷含量會隨著貯存時間延長而下降，但玻璃瓶裝下降速率低于聚酯瓶裝。2015年版《中國藥典》一部規定，抗病毒口服液每1 mL含連翹量以連翹苷計，不得少于25 μg[10]，而本實驗結果顯示雖然在24個月的有效期內2種包裝抗病毒口服液中該成分含量均達到了藥典要求，但玻璃瓶裝下降率為9%，而聚酯瓶裝達到了12%～13%。由此可知，雖然聚酯瓶具有安全、衛生、攜帶方便等特點[11]，但不利于抗病毒口服液貯存[12]，而玻璃瓶包裝更有利于保持該制劑質量穩定。