中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的Meta分析

蔣志雄 朱智德 祁祥 譚安薔

摘要：目的? 系統評價中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的療效。方法? 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫建庫至2021年4月10日的中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的隨機對照試驗（RCT），由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入文獻的質量，采用RevMan 5.3、Stata/SE 12.0軟件進行統計分析。結果? 共納入7個RCT，涉及患者749例，其中試驗組377例，對照組372例。Meta分析結果顯示：試驗組總有效率（RR=1.35，95%CI[1.25，1.45]，P<0.01）、肌酸激酶同工酶（MD=-5.00，95%CI[-6.41，-3.59]，P<0.01）、乳酸脫氫酶（MD=-16.66，95%CI[-28.13，-5.19]，P<0.01）、腦鈉肽（MD=-264.19，95%CI[-287.73，-240.64]，P<0.01）、C反應蛋白（MD=-4.87，95%CI[-5.76，-3.98]，P<0.01）等均優于對照組。結論? 中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎臨床療效優于常規療法，鑒于納入的文獻樣本量有限，因此需要更多高質量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

關鍵詞：環磷腺苷葡胺;中藥;病毒性心肌炎;Meta分析

中圖分類號：R2-05??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：2095-5707（2021）05-0013-06

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.05.003??????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Meta-analysis on Chinese Materia Medica Combined with Meglumine Adenosine Cyclphosphate in the Treatment of Viral Myocarditis

JIANG Zhi-xiong¹， ZHU Zhi-de^1*， QI Xiang¹， TAN An-qiang²

（1. Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， China; 2. Pharmaceutical Factory of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， China）

Abstract： Objective To systematically analyze the efficacy of Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis. Methods Randomized controlled trials （RCTs） of Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis were retrieved from CNKI， VIP， Wanfang， PubMed， CBM， Cochrane Library and Embase from establishment to 10th， April， 2021. After two researchers independently selected the literature， extracted data and evaluated the quality of methodology included in the study， Meta-analysis was carried out by using RevMan 5.3 and Stata/SE12.0 software. Results Seven RCTs were included， including 749 patients. Among them， 377 patients were in experimental group and 372 patients were in control group. The Meta-analysis results showed the total effective rate in the experimental group （RR=1.35， 95%CI [1.25， 1.45]， P<0.01）， the level of MB?isoenzyme of creatine kinase （MD=-5.00， 95%CI [-6.41， -3.59]， P<0.01）， the level of lactate dehydrogenase （MD=-16.66， 95%CI [-28.1， -5.19]， P<0.01）， the level of plasma brain natriuretic peptide （MD=-264.19， 95%CI [-287.73， -240.64]， P<0.01）， and the level of C-reactive protein （MD=-4.87， 95%CI [-5.76， -3.98]， P<0.01）， which were all better than those of the control group. Conclusion Chinese materia medica combined with meglumine adenosine cyclphosphate in the treatment of viral myocarditis show better efficacy compared with routine therapy. However， in view of the limited sample size of the included literature， more high-quality， multi-center， large-sample RCTs are needed for further verification.

Key words： meglumine adenosine cyclphosphate; Chinese materia medica; viral myocarditis; Meta-analysis

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的彌散性、浸潤性、局部性的心肌細胞炎癥性病變，臨床上多表現為亞臨床狀態，重者可出現胸痛、呼吸困難，甚至猝死^[1-3]。近年來研究發現，病毒性心肌炎存在于各年齡段，主要集中在兒童、青少年，發病率也呈增長趨勢，約為萬分之二。心內膜心肌活檢是病毒性心肌炎診斷的金標準，但活檢的技術水平要求高且具有創傷性，易引發心律失常、穿孔致心包填塞等并發癥，因此臨床應用有一定限制。隨著現代醫學診斷技術的提高，病毒性心肌炎的確診率將進一步提升^[4-6]。目前該病尚無特效藥，主要采用抗病毒、對癥支持、休息等常規治療方法^[1，7]。近年來，諸多研究發現，環磷腺苷葡胺可改善心功能、心肌細胞代謝，減輕心臟負荷及炎性反應，被應用于病毒性心肌炎、心力衰竭、冠心病、心律失常等疾病的治療^[8]。中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎具有顯著療效，與常規治療相比，可顯著改善患者心功能，減輕炎性反應^[9]，但目前尚未有系統評價的結果予以證實。因此本研究收集相關文獻，系統全面地評價中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的臨床療效，為臨床實踐提供循證醫學依據。

1? 資料與方法

1.1? 數據來源及檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫，檢索時間范圍自建庫至2021年4月10日，收集中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞“心肌炎”和“環磷腺苷葡胺”;英文檢索詞（“myocarditis”OR“carditis”）AND（“meglumine adenosine cyclphosphate”OR“meglumine cyclic adenylate”OR“Cyclic AMP”）。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：⑴研究類型：目前公開發表的關于中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的RCT，限中英文文獻。⑵研究對象：臨床診斷符合《病毒性心肌炎診斷標準（修訂草案）》^[10]的患者，即心功能不全的臨床表現，輔助檢查心電圖改變，肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白等指標異常，病原學檢查病毒抗體陽性。⑶干預措施：試驗組在常規治療的基礎上使用中藥聯合環磷腺苷葡胺治療，中藥主要包括單味中藥或中藥單體、中成藥、中藥復方等;對照組為常規治療，如抗病毒、對癥支持、臥床休息等。⑷結局指標：①總有效率^[11]，總有效率=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%;②肌酸激酶同工酶;③乳酸脫氫酶;④腦鈉肽;⑤C反應蛋白。

排除標準：⑴非RCT文獻，如綜述、系統評價、病例報告、經驗總結等;⑵相同文獻及重復發表的文獻剔除發表時間較早者;⑶研究對象合并嚴重并發癥或其他疾病;⑷原始資料無法提取、資料不完整的文獻。

1.3? 文獻篩選及資料提取

由2名研究者獨立篩選、提取文獻資料并進行交叉核對，如核對過程中存在分歧，則通過雙方討論解決或請第三方分析處理。使用文獻管理軟件NoteExpress 3.3去除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要，剔除研究內容明顯不符的文獻，結合納入與排除標準并詳讀全文后進行判定，選擇符合要求的文獻。提取的資料主要有標題、第一作者、文獻發表時間、樣本量、性別、年齡、基線資料、干預措施及觀察指標。

1.4? 質量評價與偏倚分析

由2名研究者分別對文獻進行質量評價，如發生分歧，則由雙方討論決定或請第三方判定。依據Cochrane手冊對納入的文獻進行偏倚風險評價，評價要素包括：⑴隨機序列產生方式;⑵分配方案是否隱藏;⑶執行者、受試者、評估者是否實施盲法;⑷結局數據的完整性;⑸是否存在選擇性報告;⑹是否存在其他偏倚。針對每個評價要素進行“低風險”“不清楚”“高風險”的級別判斷，最后使用RevMan 5.3軟件制作風險偏倚評估圖。

1.5? 統計學分析

采用RevMan 5.3、Stata/SE 12.0軟件進行Meta分析。二分類數據以95%可信區間（CI）的比值比（OR）表示;計數資料使用95%CI的相對危險度（RR）;連續性變量采用95%CI的平均差（MD），P<0.05表示差異有統計學意義。異質性通過Q檢驗結合χ²檢驗判斷，若P≥0.1且I²≤50%，提示異質性存在的可能性小，采用固定效應模型;反之采用隨機效應模型，并進行亞組分析或敏感性分析，分析其異質性的可能原因。Meta分析的發表偏倚由Eggers定量檢驗的結果進行判斷，若P>0.05，可判定為存在發表偏倚的可能性較小。

2? 結果

2.1? 文獻篩選結果

按照文獻檢索策略檢出文獻515篇，其中中文文獻485篇，英文文獻30篇，經查重后獲得文獻409篇，閱讀標題、摘要并根據納入與排除標準篩選后獲得文獻11篇，最后通過閱讀全文篩選出符合要求的文獻7篇^[12-18]，文獻篩選流程見圖1。

2.2? 納入文獻基本特征

共納入7個RCT^[12-18]，涉及患者749例，其中試驗組377例，對照組372例。詳見表1。

2.3? 質量評價

納入的7篇文獻中，有2篇^[15，18]采用了合理的隨機序列產生方法，5篇研究提及“隨機”字樣并按隨機原則進行分組^{[12-14，16-17]}。以上研究均未對分配方案、盲法進行具體描述，也未提及選擇性報告和其他偏倚。見表2、圖2。

2.4? Meta分析結果

2.4.1? 總有效率? 7篇文獻^[12-18]均比較了患者治療后的總有效率。異質性檢驗結果P=0.81，I?=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合環磷腺苷葡胺療效優于常規治療（RR=1.35，95%CI[1.25，1.45]，P<0.01），差異有統計學意義。見圖3。

2.4.2? 肌酸激酶同工酶? 2篇文獻^[14，17]比較了患者治療后肌酸激酶同工酶。異質性檢驗結果P=0.21，I?=36%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合環磷腺苷葡胺能有效降低患者肌酸激酶同工酶（MD=-5.00，95%CI[-6.41，-3.59]，P<0.01），差異有統計學意義。見圖4。

2.4.3? 乳酸脫氫酶? 2篇文獻^[14，17]比較了患者治療后乳酸脫氫酶。異質性檢驗結果P=0.76，I?=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合環磷腺苷葡胺能降低患者乳酸脫氫酶（MD=-16.66，95%CI[-28.13，-5.19]，P<0.01），差異有統計學意義。見圖5。

2.4.4? 腦鈉肽? 2篇文獻^[13，16]比較了兩組患者治療后腦鈉肽。異質性檢驗結果P=0.98，I?=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合環磷腺苷葡胺可降低患者腦鈉肽（MD=-264.19，95%CI[-287.73，-240.64]，P<0.01），差異有統計學意義。見圖6。

2.4.5? C反應蛋白? 2篇文獻^[13，16]比較了患者治療后的C反應蛋白。異質性檢驗結果P=0.83，I?=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合環磷腺苷葡胺能降低患者C反應蛋白（MD=-4.87，95%CI[-5.76，-3.98]，P<0.01），差異有統計學意義。見圖7。

2.5? 發表偏倚分析

以臨床總有效率對本次納入的7篇文獻進行發表偏倚分析。Eggers定量檢驗結果顯示P=0.321，提示存在發表偏倚的可能性小，見圖8。

3? 討論

病毒性心肌炎的發病機制尚未完全明確，目前認為主要是機體感染病毒引起免疫反應，導致炎癥因子釋放，炎癥反應的持續存在引起心肌損傷。目前尚無特異性治療藥物，抗病毒、免疫抑制劑的治療方式存在爭議，潛在療效仍處于研究階段^[19-20]。因此，臨床治療亟須尋找多領域、多層次、新靶點的治療模式，減輕治療過程中的不良反應，提高患者生存質量。

非洋地黃類藥物環磷腺苷葡胺是由環磷酸腺苷（CAMP）與葡甲胺組成，更易透過細胞膜，使胞內CAMP水平升高^[21]。CAMP作為環磷腺苷葡胺的主要藥用成分，是胞內物質交換及信號通路級聯反應的“第二信使”，參與多種信號轉導通路的調控，具有重要的生物學作用。CAMP水平升高可抑制機體炎癥反應，減少炎癥因子的釋放^[22]。另有研究表明，提高CAMP水平能降低促炎因子的表達，減少炎性細胞浸潤，發揮抗炎作用^[23-25]。此外，CAMP可改變鈣離子循環，使其向胞內流動，加強心肌細胞收縮，擴張外周血管、冠狀動脈，改善血液循環和心肌細胞代謝，減輕心臟負荷^[26-28]。提示環磷腺苷葡胺通過提高外源性CAMP水平，使機體CAMP水平升高，進一步調節炎癥介質的釋放，減輕對心肌細胞的損傷。

病毒性心肌炎屬中醫學“心悸”“心癉”等范疇，發病與外感邪毒、先天稟賦不足、正氣虛弱等密切相關，病機為本虛標實。中醫藥治療病毒性心肌炎具有顯著優勢，可辨證施治、以法遣方，具有抗病毒、抗炎、抗纖維化、免疫調節等作用^[1，29-30]。尹春園等^[31]研究發現，中藥復方可保護病毒性心肌炎患者的心肌細胞、改善心臟功能、抑制炎癥反應。石哲瑋等^[32]研究發現，中藥單體漢黃芩苷可通過下調AKT/NF-κB通路，降低促炎因子白細胞介素（IL）-1β和IL-6表達，減輕炎癥損傷。崔宏等^[33]對中成藥治療病毒性心肌炎的臨床試驗總結發現，中藥制劑、注射液等具有顯著的臨床療效，可抑制病毒感染、保護心肌細胞、改善患者的心臟功能、減輕炎癥反應。因此，要進一步發揮中醫藥的優勢，加強中藥作用機制的研究，開發治療病毒性心肌炎的有效藥物，改善患者的生存質量。

諸多研究發現，病毒性心肌炎患者血清肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、血漿腦鈉肽、C反應蛋白是評價心肌損傷的重要指標^[9，34]。本研究發現，與常規治療相比，中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎的總有效率、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、腦鈉肽、C反應蛋白水平均有顯著差異，提示中藥聯合環磷腺苷葡胺的臨床療效顯著優于常規治療。

本研究的局限性：⑴納入研究的文獻量較少，且均為國內文獻，具有選擇偏倚的可能。⑵納入研究的文獻質量不一，大多數研究僅提及“隨機”字樣，沒有具體說明隨機方法，可能降低本次研究結論的可信度。⑶納入研究的試驗周期長短不一且未進行隨訪，部分研究未說明不良反應的發生情況。鑒于納入文獻的局限，仍需更多高質量、大樣本、多中心的RCT予以證實，并加強試驗不良反應的報告、試驗后期患者的隨訪和試驗周期的規范化。

綜上所述，中藥聯合環磷腺苷葡胺治療病毒性心肌炎臨床療效優于常規治療，聯合治療方式為現代醫學治療病毒性心肌炎開拓了新領域、新靶點，具有一定的推廣應用價值。

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（收稿日期：2021-04-15）

（修回日期：2021-04-30;編輯：鄭宏）