凝血酶原國際標準化比值/白蛋白對失代償期肝硬化患者預后的預測價值

孟淑慧， 胥 瑩， 鄒松龍， 張 雪， 吳杰芳

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 消化內科， 昆明 650101

肝硬化失代償期是肝硬化的終末階段，病死率高，嚴重影響患者的生存質量，造成巨大的醫(yī)療負擔[1-2]，其預后評估受到國內外研究學者廣泛關注，肝臟儲備功能與失代償期肝硬化預后密切相關。吲哚菁綠清除試驗15 min滯留率(15-minute retention rate of indocyanine green clearance test, ICGR15)、終末期肝病模型(model of end-stage liver disease, MELD)評分是目前評估肝臟儲備功能的常用方法[3-4]，有研究[5]結果顯示ICG清除試驗及MELD評分可為失代償肝硬化患者的短期和中期預后提供可靠的死亡率預測，但因其各自存在一定的局限性，故新型優(yōu)化的失代償期肝硬化患者預后模型仍在不斷探索中。2018年，日本學者Haruki等[6]首次提出凝血酶原國際標準化比值與白蛋白比值(international normalized ratio to albumin ratio, PTAR)，已有研究[7]表明PTAR能夠有效預測重癥肝硬化患者的預后。本研究旨在探討PTAR預測失代償期肝硬化患者的預后價值，為臨床早期識別和判斷失代償期肝硬化的預后轉歸提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月—2017年4月本院消化內科收治的失代償期肝硬化患者，診斷均符合2019年版《肝硬化診治指南》[8]，即在肝硬化基礎上，出現(xiàn)門靜脈高壓相關并發(fā)癥如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等。所有患者均經病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查或病理組織學檢查確診。排除標準：(1)急性、亞急性肝衰竭；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、肝癌及嚴重心、肺、腎臟疾病；(3)行肝移植術者；(4)使用糖皮質激素或免疫抑制劑。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料及實驗室指標 收集患者性別、年齡、病因、并發(fā)癥、入院后首次的實驗室檢查資料，如Alb、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、SCr、TC、血清Na、PT、INR、WBC、Hb、中性粒細胞計數，檢測均由本院檢驗科完成。以患者首次入院確診為失代償期肝硬化為隨訪起點，以死亡為終點事件，隨訪2年死亡患者為死亡組，生存患者納入生存組。相關公式計算方法：PTAR=INR/Alb(g/L)；MELD評分=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+9.6×ln[SCr(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+6.4×病因(膽汁性或酒精性肝硬化為0，其他原因為1)。

1.2.2 ICG清除試驗檢測ICGR15 儀器型號為日本光電DDG-3300K；注射藥品為吲哚菁綠25 mg/支(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司)。檢查過程：(1)碘過敏試驗，確定陰性并簽署知情同意書;(2)患者空腹至少4 h；(3)測定體質量，按照每公斤體質量0.5 mg用藥來計算ICG給藥量，以滅菌注射用水將ICG稀釋成5 mg/ml；(4)啟動DDG分析儀及數據分析軟件，將身高、體質量、Hb、ICG用量等輸入儀器；(5)在靜息狀態(tài)下，患者取平臥位，將鼻感光探頭正確連接于鼻翼部；(6)由肘靜脈緩慢注入，同時觀察患者反應，在10 s內注射完畢。然后經DDG分析儀繪制ICG曲線，得出ICGR15數據。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號： PJ-2020-119。

2 結果

2.1 一般資料 共納入172例失代償期肝硬化患者，男124例，女48例，平均(52.36±13.10)歲。其中乙型肝炎肝硬化77例，丙型肝炎肝硬化3例，酒精性肝硬化35例，原發(fā)性膽汁性肝硬化34例，藥物性肝炎肝硬化6例，非酒精性脂肪性肝硬化1例，隱源性肝硬化16例。隨訪2年內死亡74例，男58例，女16例，平均(54.81±13.64)歲；存活98例，男66例，女32例，平均(50.51±12.44)歲。死亡組與生存組患者年齡、Alb、ALT、AST、ALP、TBil、TC、SCr、血清Na、PT、INR、Hb、PTAR、ICGR15、MELD評分、是否發(fā)生靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 PTAR、ICGR15、MELD評分預測失代償期肝硬化患者2年內死亡的診斷價值比較 PTAR、ICGR15、MELD評分預測失代償期肝硬化患者2年內死亡的AUC分別為0.849(95%CI：0.791～0.906，P<0.001)、0.651(95%CI：0.569～0.733，P<0.001)、0.724(95%CI：0.646～0.802，P<0.001)，敏感度分別為 0.797、0.770、0.568，特異度分別為0.786、0.561、0.827；三者聯(lián)合的AUC可提高至0.851，敏感度為0.784，特異度為0.796(圖1，表2)。

表2 3種指標預測失代償期肝硬化患者2年內死亡的診斷效能比較

2.3 PTAR、ICGR15、MELD評分對失代償期肝硬化患者2年預后評價的生存分析 PTAR最佳臨界值為0.05，將所有患者分為高水平PTAR組(PTAR≥0.05組，n=80)和低水平PTAR組(PTAR<0.05組，n=92)，結果顯示高水平PTAR組患者生存率明顯下降(χ2=60.07，P<0.001)(圖2a)；ICGR15最佳臨界值為41.0%，將所有患者分為高水平ICGR15組(ICGR15≥41.0%，n=100)和低水平ICGR15組(ICGR15<41.0%，n=72)，結果顯示高水平ICGR15組患者生存率明顯下降(χ2=17.848，P<0.001)(圖2b)；MELD評分最佳臨界值為37.25分，將所有患者分為高水平MELD評分組(MELD評分≥37.25，n=113)和低水平MELD評分組(MELD評分<37.25，n=59)，結果顯示高水平MELD評分組患者生存率明顯下降(χ2=33.01，P<0.001)(圖2c)。

圖2 不同PTAR、ICGR15、MELD評分患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.4 失代償期肝硬化患者2年預后分析 單因素Cox分析中影響預后的因素有ICGR15、MELD評分、PTAR≥0.05、Alb、Hb、ALT、AST、ALP、TBil、TC、PT、INR、是否靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液(P值均<0.05)；運用容忍度、方差膨脹因子檢驗自變量之間的多重共線性，排除了ICGR15、MELD評分、Hb、ALT、ALP、TBil、TC、PT、INR、是否靜脈曲張破裂出血、是否有腹腔積液，最終納入Cox比例風險模型的是Alb、AST、PTAR≥0.05。多因素Cox回歸分析顯示，PTAR≥0.05、Alb、AST是患者預后的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 單因素及多因素Cox回歸分析

3 討論

失代償期肝硬化以肝功能減退和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染等嚴重并發(fā)癥，患者預后差，據報道5年生存率僅為14%[9]。國內外許多學者針對肝硬化發(fā)生、發(fā)展的影響因素進行了大量研究，并建立評估失代償期肝硬化預后模型，以進行早期預測。傳統(tǒng)的CTP評分體系具有經典、簡單、實用的優(yōu)點，其包含的Alb和PT反映了肝臟合成功能，但該評分也存在固有缺陷，如腹水及肝性腦病等指標評價的主觀性，以及尚未考慮肝硬化病因，評分范圍窄，區(qū)分力低等[10]。2001年Kamath等[11]提出了新的評價體系MELD評分，采用客觀的實驗室檢查指標替代了CTP評分中腹水、肝性腦病等主觀性指標，避免了不同判定者的主觀誤差[12]，TBil、Scr、INR與肝硬化病因(膽汁性、酒精性或其他原因)4項客觀變量對生存率有顯著影響[10]。翟永貞等[13]研究發(fā)現(xiàn)MELD評分是失代償期肝硬化患者1年內死亡的獨立預測因素，AUC為0.853(95%CI：0.805～0.901)，敏感度為0.810，特異度為0.786。Jiang等[14]對198例失代償期肝硬化患者的生存分析顯示，MELD評分≥18可有效預測失代償期肝硬化患者死亡。然而，Scr和TBil可能會受到治療干預措施(特別是利尿劑)、敗血癥或溶血的影響[10]，從而導致MELD評分對肝臟疾病嚴重程度的誤判[11]。

另一項被廣泛用于評估終末期肝病患者的預后指標是ICG。ICG清除試驗是目前國內外學者公認的動態(tài)反映肝臟儲備功能較敏感的方法[15]，能反映肝硬化的功能障礙，秦華等[16]研究認為ICGR15可以預測肝硬化失代償期及慢性肝衰竭的發(fā)生，AUC分別為88.3%、83.9%。Stauber等[17]通過對90例失代償期肝硬化患者的研究顯示，與ICG血漿清除速率相比，MELD評分在預測90 d生存率方面具有更高的診斷準確率(AUC：0.89 vs 0.71)，MELD評分最佳臨界值為22，為預測90 d生存率提供了最佳區(qū)分。Cheng等[5]對98例失代償期乙型肝炎肝硬化患者的研究亦顯示MELD評分的預測能力優(yōu)于ICG。盡管ICGR15用于評估失代償期肝硬化具有一定價值，但TBil升高會影響ICGR15評估的準確性[18]，TBil在代謝過程中會與ICG競爭血漿蛋白，當TBil達30 mg/L時，ICG檢測的準確性將大大降低[19]，因此，需要新的評價指標彌補其受TBil影響的不足。

PTAR由Alb及INR計算得出，二者反映肝臟的合成功能，作為預測患者死亡風險的重要因素[20]，Haruki等[6]通過對199例因肝細胞癌而接受擇期肝切除術的患者進行回顧性分析顯示，PTAR可作為肝細胞癌切除術后預測遠期預后不良的新指標，是影響總生存率的獨立預后因素，AUC為0.712(95%CI：0.617～0.806，P<0.001)，HR為2.797(95%CI：1.556～5.030)。肝硬化患者同肝細胞癌切除術后患者一樣，也存在肝功能異常和儲備減少。Gao等[7]對865例重癥肝硬化患者進行的一項大型回顧性研究中，首次從外部驗證了PTAR是重癥肝硬化患者不良預后獨立且重要的影響因素，AUC為0.72(95%CI：0.68～0.75)，HR為2.71(95%CI：1.99～3.68)，PTAR越高，患者預后越差。康寧等[21]研究顯示PTAR是影響乙型肝炎肝硬化患者發(fā)展為慢加急性肝衰竭(ACLF) 的獨立危險因素，PTAR及MELD評分是影響酒精性肝硬化患者發(fā)展為ACLF的獨立危險因素。其另一項研究[22]納入195例乙型肝炎肝硬化患者，并聯(lián)合ICG與PTAR建立PTAR-ICGR15模型，該模型AUC為0.860(95%CI：0.803～0.905)，對乙型肝炎肝硬化患者ACLF的發(fā)生具有較好的預測價值，當PTAR-ICGR15≥-1.71時，提示ACLF發(fā)生風險較高。

本研究發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者隨訪2年死亡組的PTAR明顯高于生存組，PTAR、ICGR15及MELD評分預測患者2年預后的最佳臨界值分別為0.05、41.00%、37.25分，AUC分別為0.849、0.651、0.724，三者聯(lián)合時AUC僅提高至0.851，故單獨使用PTAR其診斷效能很高(敏感度為0.797，特異度為0.786)。生存分析提示高水平PTAR組(PTAR≥0.05組)和高水平ICG組(ICGR15≥41.0%)患者生存率明顯降低。多因素Cox回歸分析顯示PTAR≥0.05及AST是患者2年死亡的獨立危險因素，而Alb可作為失代償期肝硬化患者的保護性因素。

本研究尚存在一定的局限性。首先，作為單中心回顧性研究，隨訪病例數較少，尚需多中心、大樣本、前瞻性的研究進一步驗證。其次，納入病例中乙型肝炎肝硬化占比較大，其他病因肝硬化分布較為分散且樣本量偏少，因不同病因肝硬化患者的自然病程并不完全相同，將不同病因肝硬化患者納入總體分析可能存在一定偏倚。由于此次納入病例數較少，本研究未能針對PTAR在不同病因肝硬化患者中的分布及預測價值進行分層分析，尚需進一步設計相關研究探明不同病因肝硬化患者PTAR及其對預后的影響。

綜上，以實驗室指標為基礎的PTAR其優(yōu)勢是簡單、客觀、方便，能夠快速評估失代償期肝硬化患者的病情嚴重程度及預后，單獨用以預測失代償期肝硬化患者預后的準確性仍較高，PTAR≥0.05提示死亡發(fā)生風險較高。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：胥瑩、孟淑慧負責課題設計，資料分析；孟淑慧負責收集數據，撰寫論文；鄒松龍、張雪、吳杰芳參與數據采集及工作支持；胥瑩負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，修改論文，并最后定稿。