肝硬化食管靜脈曲張內鏡治療術后早期再出血的危險因素分析

張 妍， 丁惠國

1 首都醫科大學附屬北京友誼醫院 醫療保健中心， 北京 100050；

2 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化門靜脈高壓癥最常見的并發癥之一[1-3]，具有發病急、病情兇險及病死率高等特點[4]。EVB患者，如果未經治療，1～2年內再出血危險率達60%，病死率達33%[5]。二級預防治療可顯著降低肝硬化患者靜脈曲張再出血風險[6]。由于內鏡下治療具有費用低、效果顯著等優勢，被推薦為肝硬化EVB二級預防的首選方法[7]。目前，對于肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的內鏡治療主要包括內鏡下套扎治療(endoscopic variceal ligation, EVL)、硬化劑治療(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)及組織膠注射術等。但內鏡治療術后早期再出血的危險因素尚存在較大爭議。本研究旨在探討肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者經套扎或硬化二級預防治療后早期再出血的危險因素，為擬行EVL或EIS治療的患者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年5月—2019年5月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心治療的肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者資料。納入標準：(1)確診為肝硬化的患者證實因食管靜脈曲張破裂出血，予以出血控制治療后狀態穩定，可行內鏡治療。(2)首次接受且單純行EVL或EIS。排除標準：(1)合并存在惡性腫瘤影響生存周期的患者，進展期肝癌;(2)伴有嚴重的心肺腎功能障礙的患者；(3)并發嚴重肝性腦病患者；(4)急診行內鏡下止血治療的患者；(5)既往在院外進行過內鏡下治療的患；(6)孤立胃靜脈曲張；(7)非肝硬化原因引起的靜脈曲張患者；(8)隨訪中斷、失訪的患者。

1.2 治療方法 EVL及EIS：由經驗豐富的副主任醫師職稱以上專科醫生應用日本 Olympus GIF-XQ260 電子胃鏡操作完成。EVL組：采用6環(美國 Wiliso- Cook公司)或7環(美國Boston科學)套扎器。EIS組：采用Cook公司VIN25注射針，硬化劑采用聚桂醇注射液(陜西天宇制藥有限公司)。術后禁食24 h,密切監測患者生命體征，逐漸過渡至普通飲食，給予降低門靜脈壓力藥物(生長抑素或奧曲肽)24 h、質子泵抑制劑1～2周。積極防治引起腹壓增加的因素，如劇烈咳嗽、用力排便、提拉重物等，避免過度活動。

1.3 診斷及評估指標 (1)食管靜脈曲張分級參照Grade分級方法[8]。(2)肝功能分級按照Child-Pugh評分[9]。(3)早期再出血：內鏡治療后72 h～6周內出現活動性出血[10]。(4)腹水程度參考下列標準：1 級(輕度)，腹水僅僅經超聲檢查探及；2 級(中度)，腹水導致腹部中度的、對稱的膨隆；3 級(大量)，腹水導致明顯的腹部膨隆。(5) 提示 EVB再出血的征象：出血控制后再次有臨床意義的活動性出血事件(嘔血、黑便或便血；收縮壓降低20 mm Hg以上或心率增加>20 次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降 30 g/L以上)[10]。

1.4 觀察指標 根據內鏡治療后72 h～6周內有無出血狀況將患者分為早期再出血組和未出血組，觀察兩組間患者性別、年齡、內鏡治療方法、病史特點、臨床表現和相關化驗檢查指標。

2 結果

2.1 一般資料 收集的352例患者根據納入與排除標準，最終納入肝硬化患者共153例，根據內鏡治療后72 h～6周內有無再出血分為早期再出血組和未出血組，其中早期再出血組38例，未出血組115例，早期再出血發生率為24.8%。

2.2 早期再出血組與未出血組的單因素分析 早期再出血組的Alb低于未出血組，APTT、PT高于未出血組，差異均有統計意義(P值均<0.05)；男性、曲張靜脈程度、紅色征、門靜脈血栓、腹水程度和肝功能分級在兩組間差異均有統計意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 治療后早期再出血組與未出血組患者的單因素分析

2.3 內鏡治療后早期再出血的logistic回歸分析 結果顯示伴發門靜脈血栓(OR=9.781，P=0.002)、大量腹水(OR=6.195，P=0.044)及肝功能Child-Pugh C級(OR=6.434，P=0.042)是早期再出血的獨立危險因素； Alb(OR=0.806，P=0.009)是早期再出血的保護因素。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓癥臨床上可表現為食管胃靜脈曲張及破裂出血、腹水以及肝性腦病，其中EVB發病急、病死率高，是最常見的消化系統急癥之一[10]。首次EVB后患者發生再次出血及死亡風險極高，因此二級預防治療十分必要。二級預防的內鏡治療通過阻斷曲張靜脈根部的血流，使其萎陷，從而根除或基本使曲張靜脈消失，減少再出血率及病死率[11]。但內鏡治療后早期再出血不容忽略，因此探討內鏡治療后早期再出血原因及其危險因素有著重要的臨床意義，通過控制相關危險因素，可最大限度上避免術后早期再出血的發生，顯著改善患者預后。

表2 內鏡治療后早期再出血的多因素分析

目前有臨床證據[10]顯示肝硬化Child-Pugh C級、門靜脈血栓、重度食管靜脈曲張、紅色征是食管胃靜脈曲張再出血的危險因素，這與本研究結果部分一致，本研究中重度食管靜脈曲張及紅色征陽性并非內鏡治療后早期再出血的獨立危險因素，考慮與收集臨床資料時內鏡報告多記錄紅色征有無，但未進行進一步分度或說明有關，因此對于紅色征與內鏡治療后早期再出血的相關性仍需進一步研究。周嘉寧等[12]發現Child-Pugh C級、男性、治療前嘔血量為早期再出血的危險因素，考慮該結果可能與環境、男性較差的生活習慣以及較重的原發疾病有關。王曦等[13]發現合并糖尿病是肝硬化食管靜脈曲張內鏡治療后再出血的獨立危險因素，考慮可能與長期高血糖狀態加重肝損傷及纖維化相關，但本研究顯示糖尿病與早期再出血無明顯相關性，可能與本研究收集病例中合并糖尿病患者較少有關，仍需擴大樣本量及進一步研究。

Fouad等[14]發現Child-Pugh分級及MELD評分越高提示再出血及死亡風險越高。本研究中Child-Pugh C級是術后早期再出血的獨立危險因素，考慮多因Child-Pugh C級患者凝血功能異常、肝臟儲備功能低下，內鏡治療后易形成淺表潰瘍，創面難以愈合，易引發早期再出血[12]。因此，對于肝功能較差患者，于內鏡治療術前改善及糾正肝功能對于預防術后早期再出血發生具有重要意義。

本研究顯示術前大量腹水患者內鏡治療術后早期再出血風險更高，這與孫亞男等[15]的研究結果一致。這可能與大量腹水患者多預示更高的門靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度(HVPG)升高及低Alb水平相關。而HVPG>18 mm Hg可能是食管靜脈曲張再出血最可靠的預測指標[10]。倪猛等[16]認為Alb>25 g/L對內鏡治療患者具有保護作用。因此對于大量腹水患者，在內鏡治療前應積極治療腹水，靜脈補充白蛋白提高Alb水平，以預防早期再出血發生。

門靜脈血栓是指門靜脈主干及其屬支和/或分支內的血栓。已有文獻[17]證實伴發門靜脈血栓的肝硬化EVB患者內鏡治療后早期再出血風險增高9倍以上。這與本研究一致。因此，對于肝硬化EVB患者在內鏡治療前應完善腹部血管影像學檢查，對于合并門靜脈血栓患者應積極干預，降低術后早期再出血風險。目前門靜脈血栓治療方法包括藥物抗凝(低分子肝素或華法林)、TIPS、溶栓及外科手術治療[7]。已有研究[18]表明，抗凝治療可使門靜脈血栓部分及完全再通，同時不會明顯增加食管靜脈曲張破裂出血風險。

綜上，大量腹水、門靜脈血栓、Child-Pugh C級及低蛋白血癥是肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者內鏡治療術后早期再出血的獨立危險因素。因此，在內鏡治療前應仔細評估患者各項臨床指標及化驗檢查情況，盡可能促進腹水消退，對于合并門靜脈血栓患者積極干預，改善肝功能及靜脈輸注補充白蛋白，最大限度降低術后早期再出血風險，改善患者預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張妍負責課題設計，收集及分析資料，撰寫論文；丁惠國負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。