白蛋白-膽紅素評分聯(lián)合腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)及降鈣素原對肝硬化腹水患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的預(yù)測價值

江 萍， 豆仁成， 崔子瑾， 佟印妮， 李 辰， 姜珊珊， 白 云，鄭吉敏， 王存凱， 王玉珍

1 河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院， 河北 張家口 075000； 2 河北省人民醫(yī)院 消化科， 石家莊 050000

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水患者常見的并發(fā)癥之一，也是肝功能失代償?shù)闹匾獦?biāo)志。其發(fā)病率因研究樣本不同而有差異，在失代償期肝硬化門診患者中，1年內(nèi)發(fā)病率達(dá)3.5%，而在住院肝硬化腹水患者中，發(fā)病率為7%～30%[1]。隨著抗生素的應(yīng)用，SBP的病死率由70年代的90%降至目前的20%[2]，但其1年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%[3]。雖然關(guān)于SBP診斷與治療已有較多的研究，但尚無準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物用于SBP的早期診斷，目前臨床上對其早期識別和預(yù)防仍存在一定的困難，其發(fā)病率、病死率、復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差。因此，如何更準(zhǔn)確的診斷SBP仍是目前研究的重點。本研究旨在探討終末期肝病模型(MELD)、MELD-Na、年齡-膽紅素-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值-肌酐(ABIC)、白蛋白-膽紅素(ALBI)、Child-Pugh評分系統(tǒng)及腹水中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear leucocytes，PMN)、降鈣素原(PCT)等常規(guī)實驗室檢查指標(biāo)對肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的預(yù)測價值，以期建立一種更準(zhǔn)確的預(yù)測模型，篩選出SBP的高危患者，為臨床醫(yī)師早期預(yù)防、及時診斷和治療SBP提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月—2020年9月河北省人民醫(yī)院收治的肝硬化腹水患者，根據(jù)是否發(fā)生SBP分為SBP組和非SBP組。肝硬化腹水及SBP的診斷參考《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為肝硬化腹水；(2)治療前具有完整的腹水及生化全項、凝血五項、PCT等常規(guī)實驗室檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因消化道穿孔、腹腔原發(fā)病灶感染等原因?qū)е碌睦^發(fā)性腹膜炎；(2)癌性腹水、結(jié)核性腹水；(3)就診前1個月內(nèi)應(yīng)用抗生素治療；(4)患者依從性差。

1.2 臨床資料 收集并分析患者的基本資料，包括性別、年齡、肝硬化病因；實驗室檢查指標(biāo)包括生化全項、凝血五項、腹水常規(guī)及腹水細(xì)菌培養(yǎng)等，依據(jù)上述指標(biāo)計算評分：(1)ALBI=-0.085×Alb(g/L)+0.66×lgTBil(μmol/L)[5]；(2)ABIC=0.1×年齡+0.08×TBil(mg/dl)+0.3×肌酐(mg/dl)+0.8×INR[6]；(3)Child-Pugh涉及 Alb、TBil、INR、腹水及肝性腦病[7]；(4)MELD=11.2×lnINR+3.8×lnTBil(mg/dl)+9.6×ln肌酐(mg/dl)+6.4×病因(膽汁性及酒精性為0，其他為1)[8]；(5)MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na+(mmol/L)]，其中Na+>135 mmol/L者按照135 mmol/L計算，Na+<120 mmol/L者按照120 mmol/L計算，Na+濃度在120～135 mmol/L者按照具體數(shù)值計算[9]。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由河北省人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號： 202102。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝硬化腹水患者215例，其中SBP組55例，男41例，女14例，年齡(62.82±13.79)歲；非SBP組160例，男107例，女53例，年齡(63.25±13.04)歲。病因?qū)W類型：病毒性肝炎140例，酒精性肝病42例，自身免疫性肝病18例，隱源性肝病15例。

SBP組與非SBP組比較，Na+、TBil、肌酐、尿素氮、CRP、PCT、PT、INR、PMN及是否伴有消化道出血、肝性腦病差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；相關(guān)評分系統(tǒng)：MELD、MELD-Na、Child-Pugh、ALBI評分兩組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組肝硬化病因及ABIC評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝硬化腹水患者一般資料比較

2.2 單因素及多因素logistic回歸分析 單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，Child-Pugh評分、MELD評分、ALBI評分、PCT、PMN、是否發(fā)生消化道出血及肝性腦病均是肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的影響因素(P值均<0.05)(表2)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，PCT、PMN及ALBI評分是發(fā)生SBP的獨立危險因素(P值均<0.05)(表3)。通過系數(shù)法合成為聯(lián)合模型ALBI-PMN-PCT，其計算公式為0.012×PMN+1.241×ALBI+1.795×PCT-2.777。

表2 單因素logistic回歸分析

表3 多因素logistic回歸分析

2.3 ALBI評分、PCT、PMN及ALBI-PMN-PCT對SBP的預(yù)測價值 ALBI、PCT、PMN及ALBI-PMN-PCT的AUC分別為0.711、0.866、0.875、0.934，ALBI-PMN-PCT的預(yù)測價值更高。ALBI-PMN-PCT的約登指數(shù)為0.810，最佳臨界值為0.272，其靈敏度及特異度分別為89.09%和91.87%(表4，圖1)。ALBI-PMN-PCT與ALBI評分、PCT、PMN單一因素的ROC曲線進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為5.271、3.183、2.148，P值分別為<0.001、0.002、0.032)。

圖1 PMN、ALBI、PCT和ALBI-PMN-PCT的ROC曲線

表4 PMN、ALBI評分、PCT及ALBI-PMN-PCT對SBP的預(yù)測價值

3 討論

肝硬化腹水患者的住院細(xì)菌感染率高達(dá)44.6%[10]。SBP是肝硬化患者最常見的感染類型之一，約占23%[11]。肝硬化患者一旦發(fā)生SBP，會導(dǎo)致患者病情快速惡化，是終末期肝病患者死亡的主要原因之一。目前腹水培養(yǎng)是確診SBP的常用手段，然而腹水培養(yǎng)耗時較長，陽性率僅為35%～65%，對確診SBP價值有限[12]。因此臨床上迫切需要預(yù)測價值更高的指標(biāo)用于早期識別SBP。

國內(nèi)外學(xué)者[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥、Child-Pugh評分、腹水Alb、消化道出血、肝腎綜合征、腹水PMN計數(shù)是SBP發(fā)生的獨立危險因素。還有研究[15]表明MELD評分與肝硬化腹水患者SBP發(fā)病率呈線性正相關(guān)，高M(jìn)ELD評分提示發(fā)生SBP風(fēng)險增加。除此之外，Chen等[16]研究表明，MELD、MELD-Na、iMELD、ALBI、Child-Pugh評分均可預(yù)測肝硬化并發(fā)SBP院內(nèi)、3個月和6個月的病死率。本研究單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)患者的Child-Pugh評分、MELD評分、ALBI評分、PCT、PMN、是否發(fā)生消化道出血、肝性腦病與肝硬化腹水并發(fā)SBP有關(guān)。進(jìn)一步通過多因素回歸分析排除混雜因素的影響，結(jié)果顯示ALBI評分、PMN、PCT是發(fā)生SBP的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)PMN>242×106/L是發(fā)生SBP的獨立危險因素，AUC為0.875，約登指數(shù)為0.727，靈敏度和特異度分別為72.73%和100%。由此可見，PMN對診斷SBP有較高的預(yù)測價值，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的結(jié)果一致。在本研究中，SBP組Child-Pugh、MELD評分較非SBP組高，但在多因素回歸分析中二者并不是發(fā)生SBP的獨立危險因素，考慮Child-Pugh評分受到腹水及肝性腦病分級的主觀因素影響，MELD評分易受到患者非肝臟因素的影響，且MELD是基于酒精性肝病為主的研究群體[17]，而本研究群體主要以病毒性肝炎(65.1%)為主，因此對疾病的預(yù)測可能會有所偏倚。

大量研究[18-19]表明，PCT是SBP發(fā)生的獨立危險因素，這與本研究得出的結(jié)果一致，當(dāng)PCT>0.35 ng/ml時，肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險顯著升高，其預(yù)測肝硬化并發(fā)SBP的AUC為0.866，約登指數(shù)為0.576，靈敏度為73.36%，特異度為81.25%。PCT>0.5 ng/ml且排除其他部位感染是診斷SBP的標(biāo)準(zhǔn)之一[4]，但當(dāng)PCT在0.35～0.5 ng/ml且排除其他部位感染時，需警惕早期SBP發(fā)生，可將抗感染時機前移。

本研究還發(fā)現(xiàn)ALBI評分是失代償期肝硬化腹水患者并發(fā)SBP的獨立危險因素。ALBI評分是Johnson等[5]在2015年提出的肝功能評估模型，包括膽紅素和血清Alb兩項指標(biāo)，評分分為3級：1級，≤-2.6分；2級，>-2.6分～≤-1.39分；3級，>-1.39分，隨著評分?jǐn)?shù)值的增加，患者的肝功能情況也就越差。ALBI評分計算簡單，臨床易獲取，其在自身免疫性肝炎[20]、乙型肝炎肝硬化[21]、原發(fā)性膽汁性膽管炎[22]、首次發(fā)生SBP[16]的患者中具有良好的預(yù)后預(yù)測能力。但ALBI評分用于預(yù)測SBP發(fā)生的研究尚少，本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ALBI>-0.92時，其AUC為0.711，提示該評分對SBP的發(fā)生具有一定預(yù)測能力，但相比PCT和PMN，預(yù)測效能較低。本研究中聯(lián)合模型ALBI-PMN-PCT預(yù)測發(fā)生SBP的AUC為0.934，約登指數(shù)為0.810，其與ALBI評分、PCT、PMN單一指標(biāo)的ROC曲線比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，提示ALBI-PMN-PCT對于肝硬化腹水患者并發(fā)SBP具有更好的預(yù)測價值。ALBI-PMN-PCT的最佳臨界點為0.272，靈敏度為89.09%，特異度為91.87%，當(dāng)ALBI-PMN-PCT>0.272時，提示肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的概率大大增加。ALBI-PMN-PCT包含TBil、Alb、PMN和PCT，不僅反映疾病的感染程度，還反映了肝臟的損傷及合成功能。

綜上所述，肝硬化腹水合并SBP的危險因素較多，PMN、PCT、ALBI評分是肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的獨立危險因素，三者聯(lián)合可以更準(zhǔn)確地預(yù)測SBP的發(fā)生。臨床中應(yīng)關(guān)注高危患者，及時有效的制訂抗菌方案，積極預(yù)防和控制SBP的發(fā)生，提高患者生存率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：江萍、豆仁成、王存凱負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；崔子瑾、佟印妮、李辰、姜珊珊參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；鄭吉敏、白云、王玉珍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。