慢加急性肝衰竭合并細菌感染患者的臨床特征及預后影響因素分析

劉曉燕， 胡瑾華， 李 晨， 陳 婧， 童晶晶， 關崇丹， 彭宇輝， 寧 鵬， 嚴立龍， 蘇海濱

解放軍總醫院第五醫學中心 肝病學部， 北京 100039

感染不僅是慢加急性肝衰竭(ACLF)的常見并發癥，也是引起患者死亡的主要原因之一[1]；嚴重感染甚至會導致患者失去肝移植機會。有關ACLF合并感染的發生部位及致病菌，不同地區報道不一[2-3]，且院內感染是感染相關ACLF發生的獨立風險因素。由此可見，感染的及時診斷和治療有著重要的意義。對既往收治的合并感染的ACLF患者進行了回顧性研究，分析患者臨床感染特點及90 d生存率的相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2015年12月本院收治的ACLF合并細菌感染患者，ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]；原發性腹膜炎、胸腔感染、肝性腦病等并發癥診斷符合《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[5]；急性腎損傷診斷符合2015年國際腹水俱樂部共識建議：肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理[6]；肺炎、泌尿系感染、敗血癥等診斷標準參考《終末期肝病合并感染診治專家共識》[7]。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)其他臟器嚴重器質性病變；(3)惡性腫瘤患者；(4)肝、腎移植術后患者；(5)妊娠。

1.2 研究方法 采集ACLF患者基線資料，包括性別、年齡、基礎肝病病因；所有患者記錄自診斷ACLF至出院時感染發生的相關情況，包括感染發生時間、發生率、感染部位、微生物陽性率及種類等指標；發生感染時血常規、生化、降鈣素原、乳酸以及并發癥；通過電話隨訪采集患者自診斷ACLF合并感染后28 d和90 d預后(包括存活、死亡和肝移植)信息。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號： 2019089D。

2 結果

2.1 ACLF患者感染發生率及基本情況 共收治ACLF患者1074例，其中合并細菌感染者609例，發生率為56.7%。入組患者中有16例在90 d內行肝移植手術，其余593例均完成了相關數據統計。593例患者中，男女性別比為1∶4.44(109/484)，平均年齡(49.83±18.94)歲；525例患者有肝硬化基礎；肝衰竭的基礎病因包括：HBV感染388例，HCV感染8例，酒精性肝病121例，自身免疫性肝病29例(自身免疫性肝炎16例，原發性膽汁性膽管炎10例，自身免疫性肝炎重疊原發性膽汁性膽管炎綜合征3例)，藥物性肝損傷14例及其他7例(肝竇阻塞綜合征、肝豆狀核變性各2例，血吸蟲、進行性家族型肝內膽汁淤積、非酒精性脂肪性肝炎各1例)，不明原因26例。409例為住院48 h內診斷感染，余184例考慮為院內感染。

在合并感染的593例ACLF患者中，感染部位比率由高到低依次為腹腔感染(416例， 70.15%)、肺部感染(244例，41.15%)、敗血癥(71例，11.97%)、泌尿系統感染(32例，5.40%)、胸腔感染(29例，4.89%)，其他部位(口腔、膽道、肛周、膽囊、腸道、皮膚、鼻竇等)或感染部位不明患者51例。64.76%(384例)的患者為單部位感染，29.34%(174例)的患者為2個部位感染，其余合并3、4、5個部位感染的比率分別為5.23%(31例)、0.51%(3例)、0.17%(1例)。

2.2 不同部位細菌培養陽性情況 對懷疑感染的患者均行了血培養，培養陽性患者診斷為敗血癥。416例原發性腹膜炎患者中有392例行腹水培養，陽性89例，陽性率為22.70%；244例肺部感染患者中有142例行痰培養，陽性75例，陽性率為52.82%；29例胸腔感染患者中有28例行胸水培養，陽性9例，陽性率為35.71%；32例泌尿系統感染患者均行中段尿細菌培養，陽性13例，陽性率為40.63%；此外，有2例為膽道系統感染患者，膽汁引流液培養均為陽性(分別為膠凍羅斯氏菌和大腸埃希菌)。 具體細菌培養陽性結果詳見表2。

表2 不同部位細菌培養陽性情況

2.3 ACLF合并感染患者的生存分析 593例ACLF患者合并感染后28 d生存率為56.66%(336/593)，90 d生存率為38.11%(226/593)。生存曲線見圖1。

圖1 診斷ACLF合并細菌感染后生存曲線

2.4 單因素分析 593例患者診斷ACLF合并感染90 d后，存活226例，死亡367例，兩組患者單因素分析結果顯示，年齡、病因、感染部位數、肺炎、肝性腦病、上消化道出血、胸腔感染、國際標準化比值、總膽紅素、血肌酐、肝衰竭分期、白細胞、中性粒細胞、MELD評分比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 生存組和死亡組單因素分析結果

2.5 多因素分析 將單因素分析結果中對預后有影響的部分指標進一步行多因素logistic回歸分析，因國際標準化比值、MELD評分與肝衰竭分期相關，因此僅選擇肝衰竭分期進入方程；血清肌酐是急性腎損傷的診斷指標，因此在方程中未將血肌酐作為因變量處理。結果顯示，年齡、肝性腦病分期(Ⅲ/Ⅳ期)、肝衰竭分期(晚期)和急性腎損傷均為影響ACLF合并細菌感染患者90 d生存的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 影響ACLF合并感染患者90 d生存的多因素logistic回歸分析

3 討論

ACLF患者易合并細菌感染，感染率高達66.1%[8]，發生感染患者的病死率是無感染患者的4倍[9]。目前，相關指南[7,10]提出了終末期肝病患者抗生素應用建議，但各地病原學流行情況、病原菌對抗生素的敏感度存在差異，常規進行血液和體液的病原學檢測是合并感染時的基本準則。此外，與抗生素代謝和體內分布密切相關的感染部位的判定也具有重要的意義。因此，充分了解ACLF易合并感染的特點、部位、常見致病微生物，對患者合理治療有著重要的影響。

本研究結果顯示ACLF患者細菌感染率為56.7%，位居細菌感染前3位的分別是腹腔感染、肺部感染和敗血癥，這一結果與國外報道不同。來自歐洲的報道[3]顯示，ACLF患者最常見的細菌感染為腹腔感染，其次為尿路及肺部感染；除泌尿系統感染外，其余部位均以革蘭陰性菌為主。在不同感染部位，主要微生物菌群不同。本研究結果顯示，腹腔感染及血流感染均以大腸埃希菌為主，肺炎克雷伯菌次之；而肺部感染中前3位是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌。因此，在經驗性選擇廣譜抗生素時應有不同側重。革蘭陽性菌方面，主要為葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌。雖然大部分患者盡可能給予微生物檢查，但不足之處為細菌培養陽性率較低，腹水和痰培養陽性率分別為22.70%、52.82%，對指導臨床用藥的作用有限。

ACLF合并細菌感染者預后差，短期內病死率高，本研究中患者28 d、90 d生存率分別為56.66%和38.11%，與文獻[9]報道相符。筆者對多項臨床指標進行了單因素分析，發現年齡、病因、感染部位數、國際標準化比值、總膽紅素、血肌酐、MELD評分、白細胞及中性粒細胞、降鈣素原、肺部感染、肝性腦病、上消化道出血、胸腔感染、肝衰竭分期等為患者生存的影響因素。排除組間例數偏差較大(如病因)及重疊因素(如國際標準化比值與肝衰竭分期)等指標，對單因素分析中有顯著性差異的部分指標進行多因素logistic回歸分析，結果表明年齡、肝性腦病分期、肝衰竭分期和急性腎損傷是影響ACLF合并細菌感染患者90 d生存的獨立危險因素，與臨床報道[11-12]相符。因此，對高齡、出現肝性腦病以及急性腎損傷的感染患者，需高度警惕。作為目前在感染領域日益受到重視的降鈣素原，本研究結果顯示其并不是影響ACLF合并細菌感染患者生存的獨立危險因素，考慮存在以下因素：(1)臨床應用標準值偏低，文獻[13]報道，在敗血癥的診治中，以2.2 ng/ml作為臨界值，敏感度達97.47%，而本研究中患者標準值上限為0.5 ng/ml；(2)降鈣素原檢測結果受多種因素干擾，在某些情況如肌酐升高也會出現非特異性升高[14]。由于本研究為回顧性研究，可能在ACLF患者總體感染率統計方面有所偏差，所得結論仍需大樣本、前瞻性研究進一步明確。

綜上，臨床工作中應該警惕ACLF基礎上發生的感染，對于懷疑感染者，做到早發現、早治療，根據本地細菌流行特點，積極抗感染治療，避免延誤病情甚至造成不良后果。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：蘇海濱、劉曉燕負責課題設計，資料分析，撰寫論文；胡瑾華、李晨、童晶晶、關崇丹、彭宇輝、寧鵬、嚴立龍、陳婧參與收集和整理數據；蘇海濱負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。