麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的系統評價和Meta分析*

林綠萍 吳力群 苑 藝 楊姝玥 李多多△

兒童肺炎支原體肺炎是近年兒童常見病之一，臨床癥狀輕重不一，年長兒可出現劇烈咳嗽、發熱、肺部體征不明顯甚至全無、體征與癥狀不一致的情況，嬰幼兒可出現喘憋、喘鳴或嘔吐、腹瀉、食欲不振等肺外癥狀。近年其發病率逐漸升高，占兒童肺炎總發病率的10%～30%以上，且耐藥性兒童肺炎支原體肺炎的發病率也逐漸升高。對此中醫常用麻杏石甘湯以辛涼宣肺、解表達邪，西醫多用阿奇霉素抑制支原體蛋白質合成，均對治療兒童肺炎支原體肺炎發揮較佳療效。為探究中西醫聯合治療兒童肺炎支原體肺炎與單純應用阿奇霉素的療效及安全性是否存在差異，特檢索并評價近10年(2010年-2020年)麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的隨機對照試驗文獻。

1 資料與方法

1.1 研究設計隨機對照試驗(RCT)。

1.2 研究對象兒童肺炎支原體肺炎患兒。診斷標準符合《諸福棠實用兒科學》中兒童肺炎支原體肺炎的診斷標準。年齡限定為18周歲以下，不限定性別及種族。排除合并重大疾病如嚴重心功能不全等。

1.3 干預措施①試驗組：麻杏石甘湯(湯劑或顆粒劑)聯合口服或靜脈輸注阿奇霉素治療，具體加味不限，如痰多加瓜蔞皮。②對照組：口服或靜脈輸注阿奇霉素治療。

1.4 結局指標主要結局指標：有效率。安全性指標：不良反應發生率。次要結局指標：發熱消失時間、咳嗽消失時間及啰音消失時間。

1.5 排除標準①非隨機對照試驗文獻；② 重復文獻；③ 存在明顯數據缺失或錯誤，且無法聯系到第一作者或通訊作者的文獻。

1.6 文獻檢索策略使用計算機檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、The Cochrane Library、Prospero、PubMed和Web of Science數據庫。具體檢索內容為：麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的隨機對照試驗文獻，檢索時限為2010年1月—2020年12月31日，中文檢索式為關鍵詞檢索(“麻杏石甘湯”或“麻杏甘石湯”或“麻黃杏仁甘草石膏湯”)并含關鍵詞檢索(“支原體肺炎”或“兒童肺炎”或“嬰兒肺炎”或“嬰幼兒肺炎”或“肺炎喘嗽”或“新生兒肺炎”或“兒童肺炎支原體肺炎”)；英文檢索式為(“ephedra apricot kernel gypsum and licorice decoction”[Abstract])并含(“low respiratory tract infection”[Abstract]或“lower respiratory tract infection”[Abstract]或“lower respiratory tract infections”[Abstract]或“children′s pneumonia”[Abstract]或“children pneumonia”[Abstract]或“childhood pneumonia”[Abstract]或“infantile pneumonia”[Abstract]或“infants with pneumonia”[Abstract]或“pneumonia infant”[Abstract]或“infant pneumonia”[Abstract])。

1.7 文獻篩選與資料提取2名研究人員根據自制納排標準、信息提取表，使用NoteExpress軟件獨立篩選、提取文獻信息并最終交叉核對，遇分歧與第三方裁定。信息提取表主要內容：①納入文獻的基本信息特征：第一作者、文獻發表年份、試驗開設地點等；②納入患者的基本特征：樣本數量、年齡、病程、性別及合并疾病等；③研究設計類型及方法學特征；④結局指標。

1.8 納入研究的方法學質量評價評價RCT的偏倚風險使用Cochrane系統評價員手冊5.1.0，內容包括：①隨機序列的產生是否合理；②是否隱藏隨機分配；③是否對試驗參與者及統計人員實施盲法；④是否完整報告結果數據；⑤是否存在選擇性報告；⑥是否存在其他偏倚。

1.9 統計學方法Meta分析采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.4軟件。計數資料采用比值比(OR)及OR的95%可信區間評價。用χ2檢驗評估各研究結果間異質性，2個研究組間存在統計學異質性時采用隨機效應模型分析，異質性過大時進行描述性分析。使用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果最初檢索得相關文獻511篇，去重、閱讀標題及摘要后排除446篇后，進一步閱讀65篇文獻全文，排除未明確提出肺炎類型為兒童肺炎支原體肺炎文獻，最終納入13個RCT[1-13]，均為中文文獻，發表于2011年—2020年。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征納入13項研究，發表時間為2011年—2020年，共1626例兒童肺炎支原體肺炎患兒，樣本量14～240例(平均每組約63例)；有明確數據的男女比例為1.17∶1；有數據的病程集中在7 d左右，其中2項研究[5,7]病程為1 d左右；有明確數據的年齡范圍為0～14歲，大部分為5～7歲；10項研究[1,2,4-7,9-11,13]兼用鎮咳、補液等西醫常規基礎治療。見表1。

表1 納入文獻特征表

2.3 納入研究的方法學質量評價與偏倚風險評價結果9個研究描述隨機方法，具體為：3個研究[6,8,9]采取抽簽分配法、4個研究[1,4,10,14]采取隨機數字分配法，為低偏倚風險等級；1個研究[7]采用按照入院順序分組的方式、1個研究[2]采用按就診日期分組的方法，為高偏倚風險等級。13個研究均未描述分配隱藏情況，偏倚風險不明確。13個研究均未提及是否使用盲法，偏倚風險不明確。12個研究未提及患者脫落情況，偏倚風險不明確；1個研究[13]明確納入病例無脫落，為低偏倚風險等級。13個研究的資料均不足以判斷是否存在選擇性報告研究結果，偏倚風險不明確。各研究間基線情況一致。具體偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率比較采用隨機效應模型分析13篇文獻[1-13]，結果為：各試驗間存在異質性(χ2=57.14，I2=79%，P<0.00001)；合并RR=1.28，95%的可信區間為(1.22，1.33)，合并效應量的Z=11.01，P<0.00001，合并統計量有統計學意義，麻杏石甘湯組聯合阿奇霉素組的總有效率可能優于對照組，即麻杏石甘湯聯合阿奇霉素組總體療效可能優于阿奇霉素組。

2.4.2 不良反應發生率比較不良反應的具體情況包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、乏力、皮疹等。采用隨機效應模型分析7篇文獻[2,3,7,9,11-13]，結果為：各試驗間存在同質性(χ2=5.02，I2=0%，P=0.41)；合并RR=0.65，95%的可信區間為(0.44，0.96)，合并效應量的Z=2.16，P=0.03，合并統計量有統計學意義，麻杏石甘湯組聯合阿奇霉素組的不良反應發生率可能低于對照組，即麻杏石甘湯聯合阿奇霉素組總體安全性可能優于阿奇霉素組。

2.4.3 次要結局指標比較8項研究[1,4,5,7-10,13]提供發熱、咳嗽及啰音消失時間的具體情況，1項研究[4]提供發熱及咳嗽消失時間的具體情況。采用隨機效應模型的分析結果表明：①發熱消失時間存在組間異質性(χ2=97.76，I2=93%，P<0.00001)；合并SMD=-2.12，95%的可信區間為(-2.81，-1.44)，合并效應量的Z=6.07，P<0.00001，合并統計量有統計學意義，麻杏石甘湯組聯合阿奇霉素組的發熱消失時間可能低于對照組，即麻杏石甘湯聯合阿奇霉素組總體退熱效果可能優于阿奇霉素組。②咳嗽消失時間存在組間異質性(χ2=39.36，I2=82%，P<0.00001)；合并SMD=-1.26，95%的可信區間為(-1.65，-0.88)，合并效應量的Z=6.39，P<0.00001，合并統計量有統計學意義，麻杏石甘湯組聯合阿奇霉素組的咳嗽消失時間可能低于對照組，即麻杏石甘湯聯合阿奇霉素組總體止咳效果可能優于阿奇霉素組。③啰音消失時間存在組間異質性(χ2=29.82，I2=80%，P<0.00001)；合并SMD=-1.10，95%的可信區間為(-1.49，-0.70)，合并效應量的Z=5.46，P<0.00001，合并統計量有統計學意義，麻杏石甘湯組聯合阿奇霉素組的啰音消失時間可能低于對照組，即麻杏石甘湯聯合阿奇霉素組總體消除或減輕肺部炎癥效果可能優于阿奇霉素組。

3 討論

本研究納入13項隨機對照試驗均為麻杏石甘湯聯合阿奇霉素療法與單用阿奇霉素療法比較。以有效率及不良反應發生率為主要結局指標進行分析，單用阿奇霉素療法的平均有效率為74.17%，聯合麻杏石甘湯的平均有效率為94.71%、是單用阿奇霉素療法的1.28倍；單用阿奇霉素療法的平均不良反應發生率為15.27%，聯合麻杏石甘湯療法的平均不良反應發生率為9.88%，是單用阿奇霉素治療的0.65倍。

另檢索到既往發表的相關主題的系統綜述及Meta分析文獻4篇[14-17]，主要分析內容為麻杏石甘湯聯合西藥治療小兒肺炎，麻杏石甘湯存在辨證加減，西藥類型不一，肺炎類型為小兒肺炎、無具體分型，得出結論：麻杏石甘湯聯合西藥的療效強于單用西藥治療小兒肺炎。本研究明確研究對象：兒童肺炎支原體肺炎患兒、干預措施：麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療、對照措施：阿奇霉素治療，更具針對性。其中麻杏石甘湯的具體處方情況為：3個研究[7,12,14]采用固定方，未做辨證加減、其中2個研究[12,14]方藥組成及劑量一致；11個研究辨證加減藥物情況不一，大致為熱重加石斛等滋陰藥或魚腥草等清熱藥、陰傷加生地黃等滋陰藥、咳甚加川貝等止咳藥、痰多加瓜蔞皮等化痰行氣藥、便秘加大黃等清熱通便藥、喘促唇青加丹參等活血化瘀藥。最終結論：麻杏石甘湯聯合阿奇霉素或可提高兒童肺炎支原體肺炎的治療有效率、減少發生不良反應。

各納入研究組間異質性較大、存在發表性偏倚，故對評價結果準確性造成一定影響，分析異質性產生的原因可能如下。①各研究樣本量大小不一；②年齡描述不清晰；③性別描述不清晰；④病程或病情嚴重程度(體溫、發病時間)描述不清晰；⑤療效評估標準不統一；⑥麻杏石甘湯具體處方不同；⑦阿奇霉素具體使用方法不一致；⑧基礎治療措施未明確提出具體常規治療例數；⑨各研究療程不一致；⑩各研究結局指標不統一；次要結局指標的療效判斷主觀性強，難以進行統一的客觀描述。以上問題及本研究納入文獻數量較少、部分納入文獻存在具體分配方法及盲法等描述不清晰使本研究結果存在一定局限性、降低證據可靠性。

為使得Meta分析結果更可靠，建議今后臨床設計RCT文獻時應當明確統一納入排除標準，明確描述研究對象的年齡、性別、病程等基礎特征，規范統一療效等結果的評判指標。盡可能使用盲法，如將均采用草藥顆粒劑置于膠囊內，與安慰劑膠囊做對比。期待今后更多設計嚴謹、高質量的隨機三盲對照試驗評估麻杏石甘湯聯合阿奇霉素治療支原體肺炎的療效。