糖尿病對COVID-19疾病進展及預后的影響

葉嬋媛，張珊妍，章曉莉，顧玨清，金辭量，賈紅宇，楊益大

(浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室 國家感染性疾病臨床醫學研究中心 感染性疾病診治協同創新中心，浙江 杭州 310003)

2019年12月在武漢首次被報道并流行至今的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)無疑成了世界難題，新型冠狀病毒感染的患者是疾病的主要傳染源，無癥狀攜帶者也可以傳播疾病[1]，這無疑使新型冠狀病毒感染的控制變得更加棘手。根據已有報告顯示，在感染新型冠狀病毒的人群中，有30%～50%的患者攜帶1種及以上的合并癥。其中，糖尿病是COVID -19患者最常見的合并癥之一[2]。COVID -19患者合并糖尿病的比率為8.0%～20.0%，其中，危重癥患者合并糖尿病的比例更高[3-4]。眾所周知，糖尿病患者由于自身的免疫穩態失衡，容易導致各種感染的發生，是許多疾病的危險因素。糖尿病與中東呼吸綜合征患者的不良預后顯著相關[5]，在感染甲型H1N1流感后，合并糖尿病的患者住院后進入ICU的風險增加了4倍[6]，另外，糖尿病還是嚴重急性呼吸綜合征(SARS)患者死亡和發病的獨立預測因子[7]。同樣，在H7N9及社區獲得性肺炎患者的相關研究中也得出類似結論[8-9]。合并糖尿病的患者基礎情況較健康人群差，對疾病的抵抗力較低，容易促進疾病的進展。為了確定糖尿病是否是影響COVID -19疾病進展和預后的危險因素，本文對浙江省2020年1月17日—2月7日確診為COVID -19的糖尿病患者的臨床數據及流行病學特征進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月17日—2月7日浙江省確診為新型冠狀病毒肺炎的856例住院患者的臨床及流行病學資料，其中64例合并糖尿病，792例未合并糖尿病。

1.2 診斷標準及分型 所有患者均至少1次呼吸道標本(痰液或咽拭子)實時熒光RT-PCR檢測2019-nCoV核酸陽性，COVID -19患者的診斷標準及臨床分型參照《新型冠狀病毒肺炎的診斷及治療方案(第6版)》[10]。輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。重型：符合下列任何一條，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg。危重型：符合以下情況之一者，出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需重癥監護病房(ICU)監護治療。該研究得到了浙江大學醫學院附屬第一醫院臨床研究倫理委員會的批準(編號IIT20200005C)。

1.3 數據采集 患者的流行病學、實驗室檢查、影像學檢查、臨床特征、治療方案以及預后均由定點收治醫院上報中國浙江衛生健康委員會，數據由1名研究者錄入計算機數據庫，并由另外一名經驗豐富的臨床醫生核對。入院患者均接受相應的影像學檢查(胸片/CT)和常規呼吸道病毒篩除[包括副流感病毒、甲型流感病毒、腺病毒、SARS冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)等]，病情隨訪至2020年2月7日。

1.4 相關定義 本研究將COVID -19病例分為重癥和普通病例，其中重癥病例包含重型及危重型患者，普通病例包含普通型及輕癥患者。本研究的終點結局是一個復合終點，包括由于病情的進展進入ICU監護治療，出現呼吸衰竭需要機械通氣，休克及死亡。在統計終點事件時，只要達到以上任何一項標準即符合。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。對于呈正態分布的連續計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料以中位數及四分位數(Q1～Q3)表示。分類變量以百分比(%)表示。符合正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料組間比較采用非參數檢驗(Mann-Whitney U檢驗)；分類變量采用卡方檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。在計算生存時間時，以首先達到終點事件的時間為準。在運用COX回歸模型時，對吸煙及性別因素進行調整，結果用風險比(HR)及95%置信區間(CI)進行表示。

2 結果

2.1 流行病學及臨床特征 856例COVID -19患者中共64例合并糖尿病。64例糖尿病患者中男性36例(56.3%)，女性28例(43.7%)；平均年齡(58.1±11.2)歲，高于非糖尿病患者(P<0.001)。64例糖尿病患者均為2型糖尿病，其中26例(40.6%)患者有過疫區接觸史，21例(32.8%)患者曾經與確診患者密切接觸，10例(15.6%)為家庭聚集性發病。在糖尿病患者中，46.9%的患者還合并高血壓，6.3%合并心臟病，4.7%合并慢性乙型肝炎及3.1%合并慢性腎病。入院時最常見的癥狀為發熱(89.1%)，其次是咳嗽(71.9%)、咳痰(39.1%) 及乏力(25.0%)。其中，合并糖尿病的患者較未合并糖尿病的患者更容易出現肌肉酸痛(P=0.047)。患者起病到確診中位時間為4(2～8)d。在糖尿病患者中，重癥病例占34.4%，而在非糖尿病患者中僅占16.7%，差異具有統計學意義(P<0.001)。入院時，93.8%的患者有影像學異常改變，多表現為以多發斑片/磨玻璃樣改變為主的雙側肺部感染。見表1。

表1 糖尿病與非糖尿病COVID -19患者的流行病學及臨床特征比較Table 1 Comparison of epidemiological and clinical characteristics between COVID -19 patients with and without DM

2.2 實驗室檢查 64例患者中有18例(28.1%)白細胞減少，13例(20.3%)淋巴細胞降低，25例(39.1%)清蛋白降低，9例(14.1%)鉀離子降低及26例(40.6%)鈉離子降低。糖尿病組與非糖尿病組的轉氨酶、肌酐、乳酸脫氫酶值比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。糖尿病組中性粒細胞絕對值[3.27(2.43～5.00)]高于非糖尿病組[2.96(2.20～3.97)]；糖尿病組C反應蛋白(CRP)升高的比率高于非糖尿病組(73.4% VS 49.6%)；差異均具有統計學意義(均P<0.001)。見表2。

表2 糖尿病與非糖尿病COVID -19患者的實驗室檢查及治療比較Table 2 Comparison of laboratory examination and treatment between COVID -19 patients with and without DM

2.3 治療、轉歸及預后 64例糖尿病COVID -19患者均行抗病毒治療，發病到抗病毒治療的中位時間為4(2～7)d。常見的抗病毒方案包括干擾素聯合克力芝及阿比多爾(37.5%)、克力芝聯合阿比多爾(15.6%)、干擾素聯合克力芝(14.1%)。除了抗病毒治療外，51.6%的患者還使用了抗菌藥物，另外，分別有25.0%和18.8%的患者因病情需要使用了糖皮質激素及免疫球蛋白進行治療，其使用比例高于非糖尿病組患者。在住院期間，糖尿病組患者中出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的比率高于非糖尿病組(20.3% VS 8.7%)，其中1例(1.6%)患者因病情需要使用體外膜肺氧合(ECOM)。糖尿病組患者住院時間為18.5(13.8～25.0)d。有7例(10.9%)患者到達復合終點，相比于非糖尿病組患者，差異具有統計學意義(P=0.005)，7例患者均因病情需要行有創機械通氣并進入ICU，其中，有2(3.1%)例患者在治療期間發生休克。截至觀察日期，僅有1例患者死亡，見表3。納入時間因素后，與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的患者到達復合終點的風險顯著增高，見圖1。在調整了吸煙和性別因素后，合并糖尿病的患者到達復合終點的風險顯著高于非糖尿病組(HR=3.50，95%CI：1.51～8.11)。見表4。

表3 糖尿病組與非糖尿病組COVID -19患者的治療與轉歸Table 3 Treatment and prognosis of COVID -19 patients with and without DM

圖1 糖尿病與未合并糖尿病的COVID -19患者到達復合終點的累計風險比Figure 1 Cumulative risk ratio of reaching the composite endpoints of COVID -19 patients with and without DM

表4 合并與未合并糖尿病的COVID -19患者到達復合終點的風險比較Table 4 Comparison of the risk of reaching the composite endpoint between COVID -19 patients with and without DM

3 討論

本研究是一項大型多中心回顧性研究，是浙江省首次對于COVID -19合并糖尿病情況進行的全面性調查，能夠很好的代表中國中部地區新型冠狀病毒流行病學的情況。此項研究描述了COVID -19合并糖尿病患者的流行病學及臨床特征，并分析了糖尿病與COVID -19不良結局之間的關系，對臨床上COVID -19的診治及預防起著一定的作用。總的來說，本研究表明，合并糖尿病的COVID -19患者重癥病例比例高于未合并糖尿病組，糖尿病組患者更容易出現ARDS且有更多患者達到復合終點，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。與最近一項新研究提出的糖尿病是COVID -19患者疾病進展及不良結局的危險因素相呼應[11-12]，另外，在目前已有的諸多相關報道中均表明，老齡COVID -19患者重癥化傾向高，并發癥多，是COVID -19不良結局的危險因素[13]，合并糖尿病COVID -19患者的年齡高于未合并糖尿病組患者(P<0.001)，且合并高血壓及心臟病的比例也高于未合并糖尿病組患者(P<0.01)，這些也許是促進合并糖尿病COVID -19患者病情進展的重要因素之一。

糖尿病是世界范圍內的主要健康問題，由于肥胖和人口老齡化，全球糖尿病負擔正在增加。糖尿病患者常存在免疫細胞減少、自然殺傷細胞活性降低等免疫功能異常，是各種感染發生的高危人群[14]。本研究發現，與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的COVID -19患者體內某些與炎癥相關的生物標志物的血清水平更高，如中性粒細胞、CRP，提示糖尿病患者發生感染的傾向更高。而之前的報道也表明，嗜中性粒細胞的增多與病毒入侵引起的細胞因子風暴有關[15]，因此，對于合并糖尿病的COVID -19患者，我們應該更加密切關注其病情變化，尤其對于高齡與糖尿病共存時，更加應該警惕嚴重不良事件的發生。

血糖控制不良與多種嚴重感染密切相關[16]，在住院期間，由于糖尿病患者病情較重，其糖皮質激素及免疫球蛋白的使用率顯著高于非糖尿病患者。糖皮質激素有著強大的抗炎作用，在重癥患者中短期使用有助于患者全身炎性反應的控制，可以減輕病毒感染引起的肺損傷和呼吸困難，但同時，使用糖皮質激素也會導致患者血糖的升高。肝臟在葡萄糖的合成與代謝中扮演著十分重要的角色，在新型冠狀病毒感染的過程中，部分患者可能出現肝損傷[17]。當肝細胞廣泛受到破壞后，其糖原合成及葡萄糖利用能力下降，患者體內血糖水平將進一步上升。而血糖水平升高是COVID -19非危重病例進展為危重病例/死亡的獨立危險因素[18]。研究[11]表明，合并糖尿病的COVID -19患者良好的血糖控制(3.9～10.0 mmol/L)可減少嚴重不良結局事件和死亡的發生。因此，血糖的控制在COVID -19的治療中也有著舉足輕重的地位。臨床上應高度重視合并糖尿病COVID -19患者的血糖管理。但本研究數據來源于多個中心，在疫情暴發初期，出于醫療資源緊張、定點隔離及轉院治療等各種原因，無法做到對每例糖尿病患者進行全程管理，部分患者無法獲得治療期間具體的血糖值變化，因而本文中未對血糖控制與結局間的關系進行探討。

綜上所述，本研究結果表明，糖尿病是COVID -19疾病進展及不良預后的危險因素，因此，對于COVID -19合并糖尿病的患者應更加密切關注其病情變化，在進行積極治療的同時，也應做好血糖控制和管理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

致謝：感謝中國浙江省衛生健康委員會對數據收集的協調及幫助！