成人型神經元核內包涵體病MRI表現

黃文靜，李 鑫，王 俊，樊鳳仙，張鵬飛，張 靜*

(1.蘭州大學第二醫院核磁科，2.神經內科，甘肅 蘭州 730000)

神經元核內包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是主要累及神經系統的退行性疾病，可見于任何年齡，進展緩慢，臨床表現多樣且無特異性，以往主要依據尸檢及神經活檢病理等確診；依據皮膚組織病理學檢查和MRI診斷NIID可大大提升檢出率，但國內對該病的影像學認識仍不足。本研究回顧性分析5例成人型NIID，探討其發病機制，以期提高NIID診斷率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月—2019年12月5例于蘭州大學第二醫院經皮膚組織病理學檢查和/或基因檢測證實的NIID患者，男2例，女3例，年齡55～66歲，中位年齡64歲。見表1。

表1 5例NIID患者臨床資料

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T超導型MR掃描儀，8通道頭顱線圈。囑患者仰臥、頭先進，使軸位掃描基線平行于前后聯合、矢狀位掃描基線平行于大腦縱裂進行采集。參數：軸位和矢狀位軸位快速自旋回波(turbo spin echo,TSE)-T1WI，TR 1 800 ms，TE 9 ms，FOV 257 mm×230 mm；TSE-T2WI，TR 4 500 ms，TE 91 ms，FOV 257 mm×230 mm；液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)T2WI，TR 7 000 ms，TE 94 ms，TI 2 215.2 ms，FOV 257 mm×230 mm；彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)采用平面回波成像(echo planar imaging,EPI)序列，TR 4 300 ms，TE 100 ms，NEX 2，FOV 232 mm×208 mm，b=0、1000 s/mm2，層厚4.5 mm，層間距1.0 mm；3D 時間飛躍法(time of flight,TOF)-MR血管造影(MR angiography,MRA)，TR 21 ms，TE 3.6 ms，層厚 0.7 mm，FOV 245 mm× 220 mm；梯度回波(gradient echo,GRE)-磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，TR 28 ms，TE 20 ms，FA 15°，FOV 257 mm× 230 mm。

2 結果

2.1 MRI 5例NIID均見雙側大腦不同程度萎縮、側腦室明顯擴張(圖1A)；FLAIR-T2WI可見雙側大腦半卵圓中心及側腦室周圍大片狀高信號(圖1B)，符合Fazekas 2級及以上腦白質病變；DWI示雙側額葉皮髓質交界區對稱性曲線樣高信號(圖1C)，表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)圖呈低信號(圖1D)。FLAIR-T2WI見1例小腦蚓部旁對稱性片狀高信號、1例小腦中腳對稱性斑片狀高信號，3例未見其他異常；DWI示3例雙側大腦半球皮層下白質、胼胝體和/或外囊對稱性曲線樣高信號(圖2A)，2例未見其他異常。MRA示4例顱腦動脈硬化、1例未見明顯異常。3例接受SWI，均未見明顯異常。

圖1 病例1 A.T2WI示雙側大腦半球萎縮，側腦室擴張；B.FLAIR-T2WI示雙側大腦半卵圓中心及側腦室周圍大片狀高信號；C.DWI示雙側大腦額葉皮髓質交界區對稱性曲線樣高信號(箭)；D.ADC圖示雙側大腦額葉皮髓質交界區對稱性曲線樣低信號(箭)

經營養神經、改善循環、抗感染等對癥支持治療1年后復查，5例中，1例FLAIR-T2WI見小腦蚓部旁對稱性片狀高信號范圍擴大(圖2B、2C)，DWI較前未見明顯改變；1例DWI見雙側大腦額葉皮層下白質曲線樣高信號擴展至雙側頂葉(圖3A、3B)，動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)序列圖像示雙側大腦皮層及皮層下白質彌漫性灌注減低(圖3C)，彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)見腦白質纖維束稀疏(圖3D)；1例出院9個月后死亡，具體原因不詳；2例失訪。

圖3 病例3 A.治療前DWI示雙側大腦額葉皮層下白質曲線樣高信號(箭)；B～D.治療1年后復查DWI(B)見原高信號區更加清晰，并擴展至雙側頂葉(箭)，ASL圖(C)示雙側大腦皮層及皮層下白質彌漫性灌注減低，DTI圖(D)示腦白質纖維束稀疏

2.2 皮膚組織病理學檢查和基因檢測 皮膚組織病理學均于光鏡下見小汗腺細胞、成纖維細胞核內大量嗜酸性包涵體(圖2D)，電鏡下見小汗腺細胞、成纖維細胞核內無膜結構的細絲樣物質沉積(圖2E)；免疫組織化學均示P62(核內+)、泛素(核內+)。1例接受NOTCH2NLC基因檢測，結果顯示GGC重復擴增96次；1例接受FMR1基因檢測示CGG重復擴增37次；其余3例未接受基因檢測。

圖2 病例2 A.DWI示雙側額頂葉皮髓質交界區、外囊、胼胝體膝部及壓部對稱性曲線樣高信號(箭)；B.FLAIR-T2WI示雙側小腦蚓部旁對稱性高信號(箭)；C.治療1年后復查，FLAIR-T2WI示雙側小腦蚓部旁對稱性片狀高信號范圍擴大(箭)；D.光鏡下見小汗腺細胞核內多個圓形或類圓形包涵體(泛素免疫組織化學染色，×200，箭)；E.電鏡下汗腺細胞核內見無膜結構的細絲樣物質沉積(×4 000，箭)

3 討論

NIID的病因及發病機制迄今尚未明確。在NIID中可見NOTCH2NLC基因5’端GGC序列擴增[1]，有學者發現這種異常重復擴增與11種震顫陽性疾病有關，包括部分特發性震顫、帕金森病及多系統萎縮等多種神經系統疾病[2]，故建議將NIID歸類為NOTCH2NLC重復擴增(>66次)相關性疾病[3]。此外，NIID還與泛素-蛋白酶體系統相關蛋白在細胞核中過度聚集或蛋白降解異常有關[4]；實驗室檢查顯示腦脊液蛋白輕度升高有助于NIID診斷。NIID病理學表現為中樞和外周神經系統、內臟及皮膚細胞核內由無膜結構的纖維物質構成的圓形嗜酸性透明包涵體，直徑1.5～10.0 μm；免疫組織化學示泛素、P62抗體和SUMO-1均(+)[5]。本組5例均于光鏡及電鏡下見核內嗜酸性包涵體；其中1例NOTCH2NLC基因檢測發現GGC異常擴增，1例實驗室檢查示腦脊液蛋白升高。

NIID可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型。嬰幼兒型NIID罕見，臨床表現為智力和運動發育衰退，常伴低眼壓及小腦癥狀，與小腦萎縮有關[6]。青少年型NIID主要表現為人格改變、學習困難、錐體外系癥狀、帕金森綜合征、神經病變、小腦功能障礙即手足徐動癥或震顫[7]。成人型NIID平均發病年齡為59.7歲，分為家族型和散發型；家族型主要表現為癡呆和肢體無力，散發型在此基礎上可見偶發性腦病、癲癇及膀胱功能障礙，且部分患者膀胱功能障礙發生于神經功能障礙之前[8]。本組5例均為散發型成人型NIID，存在不同程度神經功能障礙和肢體癥狀，其中1例膀胱功能障礙出現較早，與文獻報道相符。

成人型NIID特征性DWI表現為大腦皮髓質交界區曲線樣高信號，呈“綢帶征”、“雞冠花征”或“鋸齒征”[9]，與U纖維近端海綿樣變密切相關，可能由于星形膠質細胞中存在嗜酸性包涵體而致白質受損[10]。NIID主要累及運動神經和感覺神經的髓鞘[11]而致髓鞘水腫，使大腦皮髓質交界區出現DWI曲線樣高信號，于ADC圖表現為低信號，而側腦室周圍的血管源性水腫DWI呈低信號、ADC呈高信號，胼胝體及外囊可見DWI異常高信號；FLAIR-T2WI表現為小腦半球內側、小腦蚓部旁對稱性片狀高信號，于冠狀位呈“蝶翼征”或“H征”，小腦中腳(middle cerebellar peduncle,MCP)對稱性片狀高信號于軸位呈“MCP征”，可作為診斷指標[12]；皮層下至腦室周圍廣泛融合的白質高信號為Fazekas 2級及以上的腦白質病變所致，可能與白質區星形膠質細胞功能障礙有關[13]。NIID 于T1WI和T2WI均可見雙側大腦半球及胼胝體不同程度萎縮，雙側側腦室擴張；增強后腦膜強化或皮層腦回樣強化，可能與亞急性腦炎發作及病變區域動脈充血擴張有關[14]。除此之外，NIID MR波譜(MR spectroscopy,MRS)可見NAA/Cr下降，提示神經元密度減少、功能減低；DTI可見白質纖維束受損，與認知功能降低有關；ASL低灌注提示腦功能代謝下降[15]，與PET/CT顯示雙側大腦半球，尤其是額頂葉皮層葡萄糖代謝減低相符合。SONE等[16]發現38例散發型成人型NIID中，97.4%伴白質腦病和/或腦室擴張，DWI均可見大腦皮髓質交界區高信號。本組5例均伴不同程度腦萎縮、腦室擴張及Fazekas 2級及以上腦白質病變，DWI均見大腦額葉皮髓質交界區高信號，其中1例FLAIR-T2WI見小腦蚓部旁高信號，1例見小腦中腳高信號；治療后復查1例ASL圖示雙側大腦皮層及皮層下白質灌注彌漫性減低，DTI示白質纖維束稀疏，與文獻報道一致。

鑒別診斷：①腦皮質層狀壞死，為累及腦皮層的局灶性或彌漫性壞死，T1WI可見腦皮層線狀、腦回狀高信號，邊界清楚，T2WI、FLAIR-T2WI及DWI均呈高信號；②克-雅病，主要累及大腦皮層和基底節區，DWI可見明顯高信號，呈“花邊征”或“綢帶征”，變異型則累及丘腦枕和丘腦背側，表現為“丘腦枕征”或“曲棍球征”；③線粒體腦肌病，好發于枕葉、頂葉或顳葉，可伴腦腫脹，表現為多灶性、非對稱性、不按血管分布的皮層及皮層下高信號，MRA示小血管增多，MRS可見乳酸峰；④脆性X相關震顫共濟失調綜合征，由X染色體智能低下1型(FMR1)基因5’端非翻譯區CGG重復序列異常擴增(55～200次)所致，DWI可見大腦皮髓質交界區曲線樣高信號，光鏡下可見皮膚脂肪細胞、成纖維細胞或汗腺細胞核內包涵體[17]。本組1例NIID的 MRI表現與脆性X相關震顫共濟失調綜合征難以鑒別，而FMR1基因檢測示CGG擴增37次，據此獲得診斷。

綜上所述，成人型NIID特征性MRI表現為大腦皮髓質交界區曲線樣DWI高信號，雙側小腦蚓部旁或小腦中腳對稱性FLAIR-T2WI高信號，均有助于診斷；最終確診仍需依靠皮膚組織病理學檢查及基因檢測。