金水相生法聯合口服降糖藥對2型糖尿病患者的臨床療效

曾梓瑜， 季黎明， 孟 瓊， 張 毅*， 汪海東， 李 華， 李斯斯

(1.上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院內分泌科，上海 200071；2.上海市市北醫院內分泌科，上海 200435；3.上海市第三康復醫院普內科，上海 200436；4.上海華東醫院內分泌科，上海 200040；5.上海閘北區中心醫院內分泌科，上海 200070)

在中國成年人中，2型糖尿病患病率約為10.9%，而糖尿病前期患病率為35.7%，其醫療負擔日益增加[1]。大量臨床、藥理實驗發現，胰島B細胞功能進行性減退是2型糖尿病發生發展的決定性因素，而胰島素抵抗則是其發病的基本病理基礎。本研究探討金水相生法聯合口服降糖藥對2型糖尿病患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用非盲隨機對照研究方法，參考前期報道[2]，選取上海市中醫醫院、華東醫院、上海市靜安閘北中心醫院內分泌科2017年9月1日至2020年9月30日門診及病房2型糖尿病患者200例，其中上海市中醫醫院145例，華東醫院27例，閘北中心醫院28例，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組100例，觀察期間對照組無脫落，觀察組脫落4例(失訪，均來自上海市中醫醫院)。其中，對照組男性53例，女性47例；年齡36～75歲，平均年齡(55.17±11.877)歲；病程5～15年，平均病程(7.83±0.44)年，而觀察組男性42例，女性54例；年齡35～72歲，平均年齡(54.86±10.622)歲；病程3～14年， 平均病程(7.11±0.48)年，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經上海市中醫醫院倫理委員會批準(批號2018SHL-KY-03)。

1.2 納入標準 符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中有關“消渴.陰虛熱盛”診斷內容，所選病例需符合(1)空腹血糖<13.8 mmol/L，體質量指數>23 kg/m2，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)>2.8[4]；(2)年齡35～75歲；(3)接受除二肽基肽酶4抑制劑(DDP-4抑制劑)以外的口服降血糖藥物治療超過3個月，口服降糖藥物藥物穩定劑量至少1個月，受試期間不使用胰島素治療及其他影響糖脂代謝的藥物；(4)屬于中醫消渴病陰虛熱盛型；(5)患者自愿參與研究，簽署知情同意書。

胰島素抵抗的判斷通過對胰島素敏感性進行評估，包括正糖鉗夾技術、微小模型計算公式、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖/空腹胰島素(FINS)比值、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、李光偉指數，其中HOMA-IR操作簡便，在臨床中應用比較廣泛，公式為HOMA-IR=空腹血糖(FPG)水平×空腹胰島素(FINS)水平/22.5，其正常值為當地人群上1/4位點。參考文獻[4]報道的上海本地HOMA-IR>2.8，即可診斷為胰島素抵抗。另外，由于HOMA-IR不符合正態分布，故取其對數以便進行數據分析。

1.3 排除標準 (1)研究人員評估后認為不適合納入本研究；(2)合并嚴重心臟病、心肌梗死、不穩定型心絞痛、慢性心功能不全等；(3)合并嚴重糖尿病慢性并發癥，有明確的肝、腎及其他內分泌疾病；(4)近期內合并急性傳染病、糖尿病的急性并發癥；(5)重度高血壓，即收縮壓>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓>100 mmHg。

1.4 治療手段 初篩符合條件的患者給予2周平臺期觀察，觀察末期空腹血糖與初篩時的差值≤2 mmol/L者隨機分入觀察組或對照組，進入12周的治療。2組均給予除二肽基肽酶4抑制劑(DDP-4抑制劑)以外的口服降血糖藥物控制血糖，并進行合理飲食和運動的強化教育。對照組在此基礎上參照《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)口服磷酸西格列汀(0.1 mg，美國默沙東公司，批號j20140095)，每天1次；觀察組在此基礎上采用金水相生法, 組方藥材桑葉15 g、黃精9 g、陳皮6 g，劑型為顆粒劑(四川新綠色藥業科技發展有限公司，批號180301)，用100 mL溫水調勻藥材粉末，于早、晚飯后30 min溫服，每次100 mL，每天2次。2組療程均為12周。

1.5 指標檢測 治療前，2組均檢測糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、血清總膽固醇(TC)、血清三酰甘油(TG)、空腹胰島素(FINS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，計算胰島素抵抗指數(HOM-IR)。治療12周后，再檢測或計算上述指標。

1.6 療效評價

1.6.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，(1)顯效，HbA1C較治療前下降>30%或降至6.2%以下(包括6.2%)；(2)有效，HbA1C較治療前下降>10%但≤30%；(3)無效，HbA1C較治療前下降≤10%。總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

1.6.2 中醫證候療效

(1)臨床痊愈，中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候評分減少≥90%；(2)顯效，中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候評分減少≥70%但<90%；(3)有效，中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候評分減少≥30%但<70%；(4)無效，中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候評分減少不足30%，計算公式(尼莫地平法)為[(治療前評分-治療后評分)/治療前評分]×100%。總有效率=[(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》選取陰虛熱盛相關指標，主證咽干口燥，心煩畏熱；次證口渴喜冷飲，多食易饑，小便赤，大便秘結；舌脈舌紅苔黃，脈細滑數，或細弦數共5項指標，具體評分標準見表1。

表1 中醫證候評分標準

1.7 安全性評價 2組均于治療前后檢查心電圖、尿常規、肝腎功能指標。

2 結果

2.1 中醫證候評分 治療后，2組咽干口燥、心煩畏熱、口渴喜冷飲、多食易饑評分及總評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)；觀察組便秘評分降低(P<0.05)，但對照組無明顯變化(P>0.05)，見表2。

表2 2組中醫證候評分比較(分，

2.2 血糖指標 治療后，2組HbA1C、FPG、2 hPG水平降低(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組血糖指標比較

另外，治療前后2組HOM-IR雖有下降趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)，故以HbA1C=7%為界限進行分層后再作分析，結果見表4。由此可知，HbA1C<7%時2組lg HOM-IR均有所降低，以觀察組更明顯(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；HbA1C≥7%時2組lg HOM-IR均有所降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)，組間比較亦然(P>0.05)。

表4 2組lg HOM-IR比較

2.3 FINS、TNF-α、IL-6水平 治療后，2組FINS、IL-6水平均有所降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)，組間比較亦然(P>0.05)；觀察組TNF-α水平降低(P<0.05)，也低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組FINS、TNF-α、IL-6水平比較[中位數(最小值-最大值)]

2.4 體質量及TC、TG水平 治療后，2組體質量有所降低，TC、TG水平有所升高，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6～7。

表6 2組體質量比較

表7 2組TC、TG水平比較

2.5 臨床療效 觀察組、對照組臨床總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表8。觀察組中醫證候總有效率高于對照組(P<0.05)，見表9。

表8 2組臨床療效比較[例(%)]

表9 2組中醫證候療效比較[例(%)]

2.6 安全性評價 治療前后，2組心電圖、尿常規、肝腎功能指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，并且在整個治療過程中均未發生低血糖。

3 討論

2型糖尿病發病與胰島素抵抗有關[5-8]，林真壽教授根據多年的臨床經驗總結出“金水相生”的治療方法，收獲了良好的臨床效果。五行之中肺屬金，肝屬木，金克木，可通過潤肺的方法制約肝木之火；腎屬水，肝屬木，滋水涵木，以制肝火，金水相生法取桑葉、黃精、陳皮，其中桑葉性寒，味苦、甘，苦寒清泄肺熱，甘寒涼潤肺燥，且兼入肝經，有平抑肝陽之效，并且三者對改善糖脂代謝有一定作用[9-11]。結果顯示，應用金水相生法的觀察組改善臨床癥狀較對照組更明顯，中醫證候評分、臨床證候整體上更優。

本研究發現，治療后觀察組HbA1C、2 hPG均有所下降，表明金水相生法效果不遜于西格列汀，但HOM-IR無明顯變化，與前期預期設想不一致。現有文獻報道，早期糖尿病患者以胰島素抵抗為主[12-13]，當HbA1C<7%時餐后血糖對其貢獻約占70%[14-15]，即可能更傾向于胰島素抵抗，故對治療前HbA1C以7%為基準進行分組再作分析，發現觀察組HbA1C<7%的lg HOM-IR在治療前后有顯著差異，與前期文獻報道一致， 表明金水相生法對于HbA1C<7%的糖尿病患者胰島素抵抗具有治療效果。然后，對TNF-α、IL-6、FINS水平進行了檢測，發現金水相生法能降低相關炎癥因子水平，改善胰島素抵抗，可為進一步揭示其作用機制奠定基礎。