艾迪注射液聯(lián)合FOLFIRI方案對晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效

何友燕， 劉 浩， 蔡麗君， 朱學(xué)強， 劉 利

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其發(fā)病早期無特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已至中晚期[1]。目前，化療為臨床治療晚期結(jié)直腸癌的首選手段，而且以伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣組成的FOLFIRI方案應(yīng)用較廣泛，其中伊立替康及其衍生物可通過阻斷單鏈再連接，造成DNA不可逆損傷，促進腫瘤細(xì)胞凋亡；5-氟尿嘧啶主要通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶形成，抑制DNA增殖；亞葉酸鈣可通過延長對酶的抑制作用，增強5-氟尿嘧啶細(xì)胞毒性。但柳婧美等[2]報道，該方案可導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，并會對患者營養(yǎng)水平造成不利影響。

中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌病因大多由臟腑虛損、瘀毒內(nèi)結(jié)而致，主要采用補虛扶正、消火散結(jié)方法進行治療[3]。艾迪注射液是1種中藥注射劑，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)、扶正抗癌等功效，可抑制腫瘤血管增生，增強免疫力[4]，本研究觀察該制劑聯(lián)合FOLFIRI方案對晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效，以及對血清腫瘤標(biāo)志物、不良反應(yīng)、3年生存期的影響，以期進一步明確它對惡性腫瘤化療患者的影響，并為促進臨床化療水平進步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月至2017年12月收治于四川省人民醫(yī)院的160例結(jié)直腸癌患者，以入院時間為序進行編號，隨機數(shù)字表法分為對照組(79例)和觀察組(81例)，2組一般資料見表1，可知差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)(批號2019086-152)。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《NCCN結(jié)直腸癌臨床實踐指南》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②積極配合治療，愿意接受隨訪；③年齡40～70歲；④基礎(chǔ)健康狀態(tài)良好，預(yù)計生存期3年以上；⑤TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期；⑥患者知曉本研究詳細(xì)內(nèi)容，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并全身其他部位惡性腫瘤；②合并肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重?fù)p害；③合并活動性消化道出血；④KPS評分<60分。

1.4 治療手段

1.4.1 對照組 僅采用FOLFIRI方案，第1天靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液(上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123191)，劑量180 mg/m2；靜脈滴注亞葉酸鈣注射液(大連天宇制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041525)，劑量200 mg/m2；靜脈滴注5-氟尿嘧啶注射液(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183471)，劑量600 mg/m2。以14 d為1個周期，持續(xù)2個周期以上。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z52020236)，每次50 mL，加入400 mL 0.9%氯化鈉注射液中，每天1次。以14 d為1個周期，持續(xù)2個周期以上。

1.5 療效評價 根據(jù)WHO制定的實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]，①完全緩解，病灶完全消失，維持時間>1個月；②部分緩解，病灶面積減少≥30%，維持時間>1個月；③病情穩(wěn)定，病灶面積減少<30%或增加<20%；④疾病進展，病灶面積增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。總有效率=[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 生活質(zhì)量 采用Karnofsky體力狀況評分(KPS評分)[8]和生活質(zhì)量評分(QOL評分)[9]，KPS評分80分以上為生活自理，50～80分為生活半自理，50分以下為生活依賴級；QOL評分最高60分，分別在患者入院當(dāng)天24 h內(nèi)、治療6個月后進行評估，得分越高，生活質(zhì)量越好。

1.6.2 血清腫瘤標(biāo)志物 采集2組患者化療前后空腹肘靜脈血各10 mL，1 500 r/min離心15 min后取上清，在-20 ℃下保存?zhèn)溆茫捎肊LISA試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原125(CA125)、糖鏈抗原199(CA199)、糖鏈抗原242(CA242)水平。

1.6.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 參照《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))》[10]進行評估，共分為5級，涉及消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)，計算其發(fā)生率。

1.7 預(yù)后隨訪 2組患者化療后均隨訪3年，每3個月1次，觀察腫瘤進展、生存情況，檢測整體生存時間(OS)、無進展生存時間(PFS)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 觀察組、對照組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組近期療效比較[例(%)]

2.2 KPS、QOL評分 化療后，2組KPS、QOL評分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組KPS、QOL評分比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物 化療后，2組血清CEA、CA125、CA199、CA242水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

表5 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5 不良反應(yīng) 觀察組血小板減少、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較(例)

2.6 預(yù)后隨訪 觀察組、對照組中位生存期分別為35.0、29.0個月，中位無進展生存期分別為30.0、26.0個月，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 生存期、無進展生存期曲線Fig.1 Curves for overall survivals and progression-free survivals

3 討論

中醫(yī)將結(jié)直腸癌歸為“腸蕈”“癥瘕”“下血”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病多與正氣不足、勞累過度、飲食不節(jié)、濕毒瘀滯有關(guān)，臨床治療重視調(diào)理脾胃[11]。艾迪注射液可提高患者免疫功能和白細(xì)胞中干擾素水平，從而在化療后起到保護作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組近期療效較對照組略有提高，而KPS、QOL評分顯著更高，表明該制劑可顯著改善患者生存質(zhì)量，與李小妹等[13]報道一致。

CEA是臨床常用評價腫瘤疾病發(fā)展的標(biāo)志物，但不能單獨使用，一般與低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原CA125、CA199、CA242等聯(lián)合診斷[14]，本研究發(fā)現(xiàn)，化療后觀察組上述腫瘤標(biāo)志物水平顯著低于對照組，呈現(xiàn)出顯著療效。CD4+、CD8+作為腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞，是惡性腫瘤的新生物標(biāo)志物，可用于評判腫瘤患者免疫水平[15]，本研究發(fā)現(xiàn)，化療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著更低，表明艾迪注射液可有效提高化療后患者免疫水平，能與方中人參大補元氣、益氣扶正的功效及黃芪皂苷、多糖益衛(wèi)固表有關(guān)[16]。

化療帶來的一系列不良反應(yīng)會對患者耐受性造成影響，從而影響治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血小板減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低，表明艾迪注射液在緩解化療不良反應(yīng)上有較好的效果[17-18]。

本研究創(chuàng)新之處主要為2點，一是采用WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進行分類和分級，證實艾迪注射液輔助FOLFIRI方案治療中晚期結(jié)直腸癌有利于減輕化療不良反應(yīng)，這是提升化療效果、改善患者生活質(zhì)量的重要前提；二是對患者預(yù)后情況進行隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組OS、PFS高于對照組，但無明顯差異，其原因可能為隨訪時間較短所致，同時本研究樣本量較小，也可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚，故需要后續(xù)進一步研究來證實。另外，本研究納入的晚期結(jié)直腸癌患者腫瘤均已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后較差，故艾迪注射液用于早中期患者輔助治療的效果也值得深入分析。

綜上所述，艾迪注射液聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌具有確切效果，有利于緩解患者化療后免疫功能損害，減少化療不良反應(yīng)，值得臨床推廣。