糖尿病病人并發腎病危險因素的Meta分析

趙林林，趙志遠，牛銘云，李 帆，馬慧玲，王亞男，劉怡含，劉化俠*

1.山東第一醫科大學護理學院，山東271016；2.山東第一醫科大學臨床醫學院;3.山東第一醫科大學第二附屬醫院

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病病人最常見的微血管并發癥之一，是指由糖尿病引起的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)，表現為尿蛋白水平升高和(或)估計腎小球濾過率<60 mL/min,并持續超過3個月，同時排除其他病因引起的慢性腎臟病做出的臨床診斷[1]。截至2019年，我國糖尿病病人數量為1.16億例，預計到2045年，數量將達到1.47億例[2]。有研究表明，2型糖尿病病人糖尿病腎病患病率高達10%～40%[3]。目前，糖尿病腎病已成為慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病的最主要原因之一[4]。糖尿病腎病的發生可能與多種因素有關[5-6]，明確糖尿病腎病發生的危險因素對于早期預防和采取個體化干預措施至關重要。目前，國內外關于糖尿病病人發生腎病危險因素的結論不一。因此，本研究采用Meta分析的方法對糖尿病病人發生糖尿病腎病的危險因素進行系統評價，以期為糖尿病腎病的早期預防和干預提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO、SpringerLink、BMJ Journals、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang database)、維普(VIP)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中有關糖尿病病人并發腎病危險因素的研究。英文數據庫以(diabetes OR diabetes mellitus) AND (diabetic kidney disease OR diabetic nephropathy OR diabetic complication OR microalbuminuria) AND (risk factor* OR relevant factor* OR predictor OR associate factor* OR correlate* OR influence* OR incidence)為檢索式，中文數據庫以(糖尿病腎病 OR 腎病 OR 腎功能不全 OR 微量蛋白尿 OR 微血管) AND 糖尿病 AND (影響因素 OR 危險因素 OR 相關因素 OR 預測因素 OR 發病因素 OR 高危因素 OR 原因)為檢索式。檢索方式包括主題詞、關鍵詞以及自由詞檢索。以計算機檢索為主，輔以手工檢索，為防止遺漏，采用“滾雪球”方式對檢索文獻的參考文獻二次擴大檢索。檢索時間為建庫至2019年7月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象：2型糖尿病符合世界衛生組織(WHO)1999年2型糖尿病診斷標準[7]或美國糖尿病學會(ADA)糖尿病診斷標準[8]；糖尿病腎病符合Mogensen糖尿病腎病分期標準[1]或美國腎臟病與透析病人生存質量指導指南(KIDOQI)[9]中糖尿病腎病診斷標準；②研究類型：病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究；③研究內容：2型糖尿病進展為糖尿病腎病的危險因素或預測因素；④暴露因素：3項及以上臨床研究報告的暴露因素，且各項暴露因素的定義基本相似；⑤中、英文文獻。

1.2.2 排除標準

①無法獲取全文和數據不完整的研究；②重復發表的文獻；③危險因素為基因型；④文獻質量過低[紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分<4分，美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)橫斷面研究偏倚風險評價標準評分<4分]；⑤綜述、專家評論、個案報告。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者按照文獻納入、排除標準篩選文獻，分別獨立閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不相關文獻，再進一步仔細閱讀全文確定是否納入。由2名研究者獨立進行資料的提取，若出現意見不一致，則通過互相討論或咨詢第3名研究者予以解決。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發表時間、研究地區、研究類型；②研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、糖尿病腎病測定方法等；③暴露的危險因素。

1.4 質量評價

由2名研究者獨立評價文獻質量，如有分歧由第3方解決。病例對照研究和隊列研究按照NOS[10]評價標準進行評價，內容包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素3個部分，滿分為9分?？偡帧?分的文獻認為文獻質量較高。橫斷面研究采用AHRQ推薦的偏倚風險評價標準[11]進行評價，共11個評分項目，分別采用“是”“否”“不清楚”作答。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析，用Stata 15.1軟件分析發表偏倚。定量資料以標準化均方差(SMD)及95%置信區間(95%CI)表示合并效應量。二分類變量以比值比(OR值)及95%CI表示合并效應量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗進行分析，若P>0.05，I2<50%，則各研究間具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.05，I2≥50%，則各研究間具有異質性，采用敏感性分析異質性來源，在排除臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。當單個危險因素分析納入文獻數>10篇時，采用漏斗圖和Begg′s檢驗分析各危險因素的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

通過數據庫初次檢索獲得相關文獻38 173篇。經EndNote X9軟件剔除重復文獻7 206篇；再通過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的29 865篇，初步納入1 102篇文獻，進一步閱讀全文后，排除文獻1 078篇，最終納入24篇[3,12-34]，其中，中文文獻8篇，英文文獻16篇，涉及459 375例病人。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

(續表)

2.3 納入研究的質量評價結果

2.3.1 病例對照研究和隊列研究的質量評價結果(見表2)

2.3.2 橫斷面研究的質量評價結果(見表3)

2.4 Meta分析結果

納入的24篇文獻中共提出了19個影響糖尿病病人發生糖尿病腎病的因素，經Meta分析合并后得到年齡、吸煙、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、視網膜病變、三酰甘油、高密度脂蛋白為糖尿病病人并發腎病的影響因素(P<0.05)。詳見表4。異質性檢驗結果顯示，年齡(χ2=3 454.80，I2=100%，P<0.000 01)、糖尿病病程(χ2=1 019.53，I2=99%，P<0.000 01)、收縮壓(χ2=210.40，I2=96%，P<0.000 01)、糖化血紅蛋白(χ2=210.44，I2=94%，P<0.000 01)、三酰甘油(χ2=260.05，I2=97%，P<0.000 01)和體質指數(χ2=1 741.37，I2=100%，P<0.000 01)異質性較大，進行敏感性分析異質性未見明顯改變，故采用隨機效應模型進行Meta分析；其他影響因素異質性檢驗結果提示各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：除了體質指數差異無統計學意義(Z=1.58，P=0.110)，其他影響因素差異均有統計學意義(P<0.05)，可作為糖尿病病人發生糖尿病腎病的危險因素。

表4 糖尿病病人發生糖尿病腎病的危險因素

2.5 敏感性分析

為檢驗Meta分析結果的穩定性和可靠性，采用去除權重較大的文獻來觀察合并效應量是否發生改變。分別對每個危險因素進行敏感性分析，與之前結果比較，基本穩定，提示本研究Meta分析結果較穩定、可靠。詳見表5。

2.6 發表偏倚

本研究對年齡、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白4個指標納入文獻繪制漏斗圖，其結果顯示各個指標圖形較對稱，結合Begg′s檢驗結果依次為：0.951，0.360,0.283,0.189，提示發表偏倚較小。

3 討論

3.1 年齡、吸煙對罹患糖尿病腎病的影響

本研究發現，年齡是糖尿病病人并發糖尿病腎病的獨立危險因素，與以往研究結果[35]一致。年齡越大的糖尿病病人患糖尿病腎病的風險更高。隨著年齡的增加，機體的腎臟結構和功能發生退行性改變，儲備功能降低[36]，且老年糖尿病病人常伴有高血壓、腎小球腎炎等慢性疾病，無疑會加重腎臟損害。Jiang等[37]研究發現，糖尿病病人年齡每增長5～10歲，患糖尿病腎病的風險增加38%。本研究結果還顯示，有吸煙史的糖尿病病人發生糖尿病腎病的風險較高，與Okada等[38]的研究結果一致。分析原因可能是，吸煙使病人胰島素敏感性降低，易發生胰島素抵抗，促進糖尿病腎病的發生[39]。Hua等[40]研究發現，煙草中含有的尼古丁會通過增加活性氧的生成和介導Akt磷酸化，從而增加糖尿病病人并發糖尿病腎病的風險。因此，醫護人員應加強對病人的健康教育，提高其健康意識，養成良好的生活方式。

3.2 收縮壓、糖尿病病程、視網膜病變對罹患糖尿病腎病的影響

國外研究結果顯示，高血壓，尤其是收縮壓是糖尿病病人發生糖尿病腎病的危險因素，且收縮壓每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，病人蛋白尿的患病率下降29%[41]。分析原因可能與高血壓導致入球小動脈壓力升高，腎小球處于“高灌注、高壓力、高濾過”狀態，使血管內皮細胞和平滑肌細胞硬化，從而造成腎臟損傷有關[42]。然而，糖尿病病人的血壓目標值仍存在爭議，最近2項Meta分析[43-44]均證明，當病人基線收縮壓>140 mmHg時，隨訪期間血壓控制在130～140 mmHg，對腎臟有保護功能。因此，應及早行抗高血壓治療，使血壓水平維持在合適范圍之內。糖尿病病程反映了糖尿病病人長期暴露于諸多危險因素(如高血糖、高血壓和高血脂等)的概況。Mogensen[45]研究發現，大約30%糖尿病病人在發病15年后發展為微量白蛋白尿期。病程的延長使腎臟負擔加重，糖尿病腎病的風險增加，這與本研究結果一致。分析原因可能為隨著病程的延長，病人體內血清腎損傷分子-1水平升高，進一步損傷腎臟[46]。本研究Meta分析結果表明，視網膜病變是糖尿病腎病的危險因素之一，這與Li等[47]的研究結果一致。分析原因可能與長期血糖控制不佳有關[11]。因此，血糖控制達標至關重要。此外，當糖尿病病人出現視網膜病變時，對其他2種微血管并發癥的篩查十分必要。

3.3 三酰甘油、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白對罹患糖尿病腎病的影響

本研究發現，三酰甘油、高密度脂蛋白水平是糖尿病病人發生糖尿病腎病的獨立危險因素，與Su等[48]的研究結果一致。血脂代謝異?？纱龠M蛋白尿的排泄，加重腎臟功能的損傷，并通過三酰甘油、高密度脂蛋白等指標水平來反映，分析原因可能是血脂紊亂可作用于腎小球系膜細胞上的受體，導致足細胞和系膜細胞的損傷，促進蛋白尿、腎小球和腎小管間質纖維化的進展[49]。本研究結果發現，糖化血紅蛋白是糖尿病腎病的獨立危險因素。這與Chen等[50]的研究結果一致。糖化血紅蛋白反映糖尿病病人近3個月的血糖平均水平，是反映糖尿病病人血糖控制情況的重要檢測指標之一。既往研究表明，血糖水平控制在6.5%～7.0%，可降低患糖尿病腎病的風險[51-52]。降糖治療開始的越早，病人預后受益越大。因此，定期密切監測病人糖化血紅蛋白，同時加測空腹及三餐后血糖，可預防糖尿病腎病的發生。

3.4 體質指數對糖尿病病人發生糖尿病腎病的影響

本研究尚不能明確體質指數對糖尿病腎病的影響。這與之前研究結果[37,53]不一致，可能與研究對象的來源和體質指數的分類標準不同有關。Miao等[53]研究發現，體質指數可能與心血管疾病有關，但在腎臟疾病的風險模型中并不考慮，僅在男性中發現體質指數與糖尿病腎病的發病率有關。而Jiang等[37]的研究結果顯示，體質指數每增加5 kg/m2時，糖尿病腎病的風險增加16%。

3.5 本研究的局限性

①本研究納入的文獻均為已發表文獻，只包含中、英文文獻，可能會存在潛在的發表偏倚和選擇性偏倚；②部分文獻因數據不全而被排除，可能會對研究結果造成影響；③研究間存在異質性，可能與納入研究的樣本量、人群特征和糖尿病腎病評估方法不同有關，建議今后多中心、大樣本的前瞻性研究進一步驗證。

4 小結

本研究結果發現，年齡、吸煙、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、視網膜病變、三酰甘油、高密度脂蛋白是糖尿病并發腎病的危險因素。提示醫護人員應盡早識別糖尿病腎病高危人群，早期進行健康教育，實施個體化、針對性、多元化的糖尿病腎病防治措施，延緩或避免糖尿病腎病的發生。