韌帶樣纖維瘤誤診臨床分析

韓猛虎，姜合作，王文璋，李基業

韌帶樣纖維瘤占軟組織腫瘤的3%，占全部惡性腫瘤的0.03%，發病率為(2～4)/100萬，任何年齡均可發病，青年高發，可單發，也可多發，可發生于軀干和四肢任何部位，兒童好發于軀干及四肢，成人好發于腹部[1]。WHO將韌帶樣纖維瘤定義為深部軟組織中出現的克隆性成纖維細胞增生性腫瘤，特點是局部浸潤性生長和局部復發趨勢，但不發生遠處轉移，病程多變且不可預測[2]。韌帶樣纖維瘤臨床誤診率非常高，部分患者行多次手術仍不能明確診斷，所以歐洲侵襲性纖維瘤診療共識提倡對此類患者首診就應該進行多學科腫瘤討論會，可疑病例均應行活組織穿刺病理檢查，且活組織穿刺病理檢查應交由軟組織病理學專家來做，以提高臨床診斷準確率[3]。2019年1—12月河北燕達醫院收治韌帶樣纖維瘤 18例，其中3例(16.7%)術前誤診為其他疾病，經術后病理檢查明確診斷。本文回顧性分析誤診病例臨床資料，總結其誤診原因及防范措施，以減少或避免誤診，提高韌帶樣纖維瘤診治水平。

1 病例資料

【例1】女，60歲。因右上肢放射性疼痛3個月，發現右側胸壁腫物2個月入院。患者3個月前無明顯誘因出現右上肢疼痛，近腋窩處明顯，并向右背部放射，在當地診所就診，給予口服止痛藥等對癥治療后無改善。遂就診于某醫院，行右肩關節CT檢查提示右側胸壁占位，鄰近肋骨局部骨質破壞，惡性不除外，周圍散在稍大淋巴結；胸部CT檢查提示右側胸壁占位，突入胸腔，右側第2和3肋局限骨質受累破壞，可疑惡性。行活組織穿刺病理檢查診斷交界性纖維源性腫瘤，考慮炎性肌纖維母細胞瘤可能性大。行全身骨掃描示全身骨靜態顯像未見確切骨轉移征象。患者為求進一步診治入我院。查體：體溫36.3℃，脈搏75/min，呼吸18/min，血壓118/78 mmHg，體質量指數26.7 kg/m2。胸壁皮膚完整無缺損，胸廓對稱無畸形，右側胸壁近腋窩處可觸及腫物，12 cm×8 cm大小，質硬，邊界不清，局部壓痛，雙側腋窩及鎖骨上未觸及增大淋巴結，呼吸運動正常；雙肺呼吸音清，無胸膜摩擦音；心臟聽診無異常雜音；右上肢活動受限，左上肢活動正常。入院后行肋骨三維重建CT檢查提示右側胸壁富血供伴壞死病變(侵及右側前鋸肌、肩胛下肌及第2～3和3～4肋間肌、第2和3肋骨)，考慮惡性。右上肢動脈CT血管造影(CTA)檢查未見明顯異常。PET-CT檢查提示右側胸壁高代謝軟組織腫塊，考慮惡性，病變累及右側第2和3肋骨及右側胸膜，右側腋窩淋巴結多發高代謝，不除外轉移，全身其余部位未見高代謝腫瘤轉移灶。術前診斷為右側胸壁炎性肌纖維母細胞瘤，經多學科醫師會診討論后決定行手術治療。在全身麻醉下行右側胸壁腫瘤擴大切除、胸膜重建、第3～5肋骨重建、肌瓣重建及胸腔閉式引流術，術后病理檢查：(右胸壁)結合免疫組織化學，符合侵襲性纖維瘤病。免疫組織化學檢查:VIM(+)，Desmin(-),SMA(+),S-100(-),Ki-67<5%(+),DOG-1(-),CD34血管(+)，Bcl-2(-)，ALK(-),β-Catenin散在(+)，CD117(-)。明確診斷為右側胸壁韌帶樣纖維瘤。術后20 d康復出院。目前尚在隨訪中，患者無不適，無復發。患者術前和術后12 d CT檢查結果見圖1a和圖1b。

圖1 誤診為炎性肌纖維母細胞瘤的韌帶樣纖維瘤患者胸部CT檢查結果(女，60歲)

【例2】女，52歲。因腹部腫物多次切除術后復發18年入院。患者18年前發現腹壁8 cm×8 cm大小腫物，在當地醫院進行切除。9年前腹部腫物復發，在某醫院行右下腹壁腫物切除術，術后病理檢查報告多發性惡性神經纖維瘤。1年前腹部腫物再次復發，就診于某醫院行疑難病病理會診：梭形細胞腫瘤，考慮惡性神經源性腫瘤。在另一家醫院行腹部腫物部分切除術，術后腫瘤進行性增大，CT檢查提示右側腹膜后巨大腫塊影，右側腹腔、腹膜后、腹壁異常密度，考慮腫瘤復發可能，病變累及右側髂腰肌，肝臟及右側輸尿管受累不除外，右腎及輸尿管上段積水。為求進一步診治患者轉來我院。查體：體溫36.5℃，脈搏80/min，呼吸18/min，血壓120/66 mmHg，體質量指數26.7 kg/m2。腹部膨隆，可見多處陳舊手術切口瘢痕，腹部可觸及大小25 cm×25 cm的腫物，質硬，活動度差，無壓痛。入院后患者因右側腎積水伴泌尿系感染出現高熱和寒戰，給予血培養，右側輸尿管支架管置入解除梗阻，根據血培養結果給予抗生素抗感染治療，泌尿系感染得到控制。術前診斷：腹部惡性神經鞘瘤術后復發。安排多學科醫師會診討論：多次手術后復發，腹腔內巨大腫瘤，占據腹腔4/5空間，壓迫肝門、十二指腸、胰頭、右半結腸、右腎及右側輸尿管，并侵及腹壁及右側髂腰肌，需行手術治療。后在全身麻醉下行腹部巨大腫物切除、右半結腸切除和腹壁人工材料重建術。術后病理檢查：(腹部腫物加右半結腸)結合免疫組織化學，符合韌帶樣瘤型纖維瘤病，侵犯腸壁及腹壁肌肉組織；慢性闌尾炎。免疫組織化學檢查：S-100(-)，Desmin(弱+)，VIM(+)，CD68(+)，NF(+)，Ki-67<5%(+)，SMA血管(+)。明確診斷腹部韌帶樣纖維瘤。術后20 d康復出院。目前尚在隨訪中，患者無不適，無復發。患者術前和術后9個月腹部CT檢查結果見圖2a和2b。

圖2 誤診為惡性神經鞘瘤的韌帶樣纖維瘤患者腹部CT檢查結果(女，52歲)

【例3】女，50歲。因發現腹腔內腫物3個月入院。患者3個月前體檢CT檢查發現脾胃間隙含血供結節(2.1 cm×2.4 cm)。1個月前就診于某醫院行腹部MRI檢查提示脾胃間隙結節病灶，良性可能大，考慮胃間質瘤可能。行胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎。后患者為求進一步診治來我院就診。7年前患者曾行卵巢囊腫剝除術。查體：體溫36.4℃，脈搏76/min，呼吸18/min，血壓120/60 mmHg，體質量指數23.9 kg/m2。腹平軟，下腹部正中可見長5 cm陳舊手術切口瘢痕，全腹無壓痛，未觸及腫物。安排多學科醫師會診討論，建議行腹腔鏡下腹腔腫物切除術加術中冷凍病理檢查。遂在全身麻醉下行腹腔鏡下腹腔腫物切除術，術中冷凍病理檢查回報良性腫物。術后病理檢查：(腹腔內腫物)結合免疫組織化學，符合韌帶樣纖維瘤。免疫組織化學檢查：VIM(+)，Desmin散在(+)，SMA血管(+)，S-100(-)，CD34血管(+)，P53(-)，Ki-67<5%(+)。明確診斷腹腔內韌帶樣纖維瘤。術后6 d康復出院。目前尚在隨訪中，患者無不適，無復發。患者術前和術后5 d 腹部CT檢查結果見圖3a和3b。

圖3 誤診為胃間質瘤的韌帶樣纖維瘤患者腹部CT檢查結果(女，50歲)

2 討論

2.1疾病概述 臨床上韌帶樣纖維瘤還有其他命名，如硬纖維瘤、纖維瘤病和侵襲性纖維瘤。韌帶樣纖維瘤任何年齡均可發病，無明顯性別差異。韌帶樣纖維瘤現病因尚不明確，一般認為創傷、內分泌失調和遺傳因素是其發生的相關因素。Wnt信號通路激活是韌帶樣纖維瘤的主要發病機制。韌帶樣纖維瘤的特征是在Wnt信號通路中的腺瘤樣結腸息肉基因突變失活，或編碼β-catenin的CTNNB1基因突變，導致β-catenin蛋白異常高表達。根據發生部位韌帶樣纖維瘤可分為腹部外型、腹壁型和腹內型[4]。根據是否伴有家族性息肉病韌帶樣纖維瘤分為家族性息肉病相關型及散發型。有家族性息肉病患者韌帶樣纖維瘤的發病率比基因正常者高1000倍[5]。家族性息肉病相關型韌帶樣纖維瘤復發率及腫瘤相關病死率較散發型高，死因主要是腸梗阻、腸穿孔或術后短腸綜合征。散發型韌帶樣纖維瘤常伴β-catenin的CTNNB1上外顯子3的獨立突變(T41A、S45F和S45P)。有研究發現散發型韌帶樣纖維瘤S45F突變概率較高[6]。

韌帶樣纖維瘤查體可觸及質硬無波動且不能推動的無痛性腫塊，邊界不清，皮膚多正常，不伴有淋巴結增大，腫瘤大小數厘米至數十厘米，可形成高出皮膚表面的巨大腫塊，主要與發生部位、病程長短及生長速度有關，壓迫相鄰器官或神經、血管、關節時可出現相應癥狀，腹內型韌帶樣纖維瘤多數有腸梗阻。韌帶樣纖維瘤MRI檢查具有一定特征性，對其診斷有較高價值[7]。韌帶樣纖維瘤MRI檢查可見腫瘤沿肌肉筋膜走行，邊緣多不光滑、無完整包膜、可浸潤周邊肌肉或器官，腫瘤內無脂肪、鈣化，可見腫瘤周圍水腫，罕見骨質破壞；T1WI序列表現為等、稍低信號，T2WI序列表現為略高信號，快速增長期在T2WI序列也可表現為高信號，增強表現為持續性強化或進行性延遲強化，各序列中均嵌插梭形低信號無強化的致密膠原。韌帶樣纖維瘤患者術前行MRI結合彌散加權成像能夠評估侵犯范圍，了解腫瘤是否累及周圍血管，以及有無侵犯鄰近臟器。韌帶樣纖維瘤CT檢查無特征性表現，顯示腫瘤邊界不清，平掃呈低密度或者等密度，病灶無壞死、鈣化，脂肪密度，腫瘤密度均勻，增強表現為不均勻強化，靜脈期病灶持續強化，延遲期強化最明顯，可見與肌纖維走向一致的小梁。韌帶樣纖維瘤PET-CT檢查可表現出惡性腫瘤高攝取的標準化攝取值，在該病治療效果評估中有一定價值，但對其診斷缺乏特異性。

韌帶樣纖維瘤介于成纖維細胞瘤與纖維肉瘤之間，侵襲性生長及術后復發是其惡性傾向表現，不會出現淋巴系統轉移或者血行轉移。其復發灶的病理特征與原發灶相同，但生長更迅速、侵犯范圍更廣泛，甚至可侵襲重要器官而危及生命。韌帶樣纖維瘤生物學行為表現具有異質性，生長速度差異很大，可能出現快速增長，也可能長期穩定無進展或逐漸自行消退[8]。

韌帶樣纖維瘤肉眼觀察腫瘤無包膜，位于肌肉與腱膜和深筋膜相連處，邊界不清，形態不規則，質硬韌，切面蒼白，如伴壞死出血可呈暗紅色，切面紋理呈編織狀，若發生于腸系膜有間質黏液樣改變;顯微鏡觀察由不同分化階段的梭形纖維母細胞和肌纖維母細胞組成，束狀平行排列，其間嵌插膠原纖維，膠原含量多，細胞核染色呈點彩狀，1～3個小核仁，無核異型性及病理性核分裂象；電鏡觀察增生的纖維母細胞和肌纖維細胞胞質內富含粗面內質網和發達高爾基體、胞飲囊泡、鋸齒狀或凹性核，膠原合成旺盛；免疫組織化學檢查特征性表現是胞質和核內β-catenin彌漫陽性，VIM、SMA、雄激素受體、Cathepsin D、生長抑素和Ki-67陽性，80%的韌帶樣纖維瘤中雌激素受體β陽性[5]。

2.2診斷及鑒別診斷 免疫組織化學檢查是診斷韌帶樣纖維瘤的金標準。韌帶樣纖維瘤免疫組織化學檢查表現為胞質和核內β-catenin彌漫陽性，VIM、SMA、雄激素受體、Cathepsin D、生長抑素和Ki-67陽性，80%的韌帶樣纖維瘤中雌激素受體β陽性；而S-100、CD34、Desmin、Eytokeratins、C-kit常陰性[5]。臨床上韌帶樣纖維瘤需要與纖維瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、神經源性腫瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、骨化性肌炎、結節性筋膜炎、胃腸間質瘤、子宮或卵巢來源腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤和腹膜后纖維化等進行鑒別診斷，上述疾病病理檢查均呈現梭形細胞，故主要依靠病理和免疫組織化學檢查進行鑒別。炎性肌纖維母細胞瘤于1994年由WHO正式命名，由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成，伴大量漿細胞或淋巴細胞，有復發和遠處轉移可能，為中間型腫瘤[8]；診斷需要依靠病理電鏡超微結構觀察和免疫組織化學檢查，電鏡下見梭形細胞呈肌纖維母細胞特征，免疫組織化學檢查的意義在于證實肌纖維母細胞的免疫表現，SMA和VIM陽性，ALK、NSE、MSA、Desimin和CK部分陽性[8]。惡性神經鞘瘤由異常神經膜細胞和神經鞘細胞構成，常無完整包膜，可見腫瘤細胞浸潤；腫瘤細胞呈梭形，浸潤性生長，呈交織條索狀排列，多伴有壞死和出血；腫瘤細胞核呈梭形或卵圓形，也可為多邊形，大小不等，異型性明顯，可見巨核或多核，核有絲分裂象多見；免疫組織化學檢查Vimentin陽性，S-100和NSE也可陽性。胃腸間質瘤呈局限性生長，多無完整包膜，可伴有壞死、出血及囊性變，穿刺后腫瘤易破裂，也可穿透黏膜形成潰瘍；顯微鏡下呈現梭形細胞；免疫組織化學檢查細胞表面抗原CD117(KIT蛋白)陽性。CD117是胃腸間質瘤的確診指標。胃腸間質瘤中CD34高表達，但缺乏特異性[9]。因此，胃腸間質瘤與韌帶樣纖維瘤鑒別的關鍵在于免疫組織化學檢查，鑒別指標至少包含β-catenin、CD117、CD34、C-kit和Desmin。

2.3治療措施 國外有相關腫瘤專家主張將觀察作為處理韌帶樣纖維瘤的首要策略[10]。韌帶樣纖維瘤觀察過程中可能會出現進展，如果進展不迅速,仍可繼續觀察12個月，反之應停止觀察,采取合適治療方法。半數韌帶樣纖維瘤患者在初期進展后會進入腫瘤穩定期,部分甚至會縮小；另有半數韌帶樣纖維瘤患者會發生腫瘤持續性進展或癥狀惡化，需要積極治療[11]。韌帶樣纖維瘤治療方法應依據患者年齡、腫瘤位置和并發癥危險程度來選擇。韌帶樣纖維瘤若在重要解剖部位，如頭頸部及腸系膜部位，其生長可能會引起致命癥狀,甚至死亡，應積極治療。對腹壁外散發型韌帶樣纖維瘤及家族性息肉病相關型韌帶樣纖維瘤患者,首先應采用內科治療,而不是外科治療。對癥狀不明顯和腫瘤位于非重要解剖部位韌帶樣纖維瘤患者可首先采用抗雌激素及非類固醇抗炎藥物治療，如他莫昔芬、雷諾昔芬和塞來昔布等[12]。對小兒及癥狀較輕的成人韌帶樣纖維瘤患者可采用低劑量化療，甲氨蝶呤和長春堿或長春瑞濱低劑量化療不良反應少，無后期毒副作用[13]。對低劑量化療失敗的危及生命的韌帶樣纖維瘤(如頭頸部和腸系膜韌帶樣纖維瘤)需要盡快采取措施來控制，可采用蒽環霉素為基礎的化療，或脂質體阿霉素聯合達卡巴嗪化療，但這類治療毒副作用比較大[12]。靶向藥物對韌帶樣纖維瘤的治療作用已有前瞻性的試驗評估,治療結果不一。有回顧性病例分析及Ⅲ期隨機對照試驗表明Sorafenib效果較好,多數患者病情可獲得一定程度改善，無一例病情進展，病情緩解率接近70%，但用藥時間至少1年(每日400 mg)[14-15]。臨床上在Sorafenib無藥或治療無效時可應用Pazopanib[16]。有文獻報道，放療可用于韌帶樣纖維瘤術后復發的治療，放療對于軀干部和頭頸部韌帶樣纖維瘤,特別是老年人，是合適的治療方法[17-18]。還有文獻報道射頻及聚焦超聲消融也是韌帶樣纖維瘤有效治療方法[19]。目前，臨床治療腹壁韌帶樣纖維瘤有多種方法，但就其治療效果及不良反應而言，根治性手術切除仍是治療腹壁韌帶樣纖維瘤最理想的方法[20-22]。現國內針對韌帶樣纖維瘤治療大多借鑒國外治療經驗，尚無公認或者循證醫學證明的治療方法，也沒有相關治療規范。因此，在韌帶樣纖維瘤患者的治療中，選擇哪一種治療方案尚沒有參考標準。

2.4誤診原因分析 ①韌帶樣纖維瘤是一種罕見病，現國內缺乏其相關流行病學資料，病因尚不明確，從而易導致誤診。②韌帶樣纖維瘤臨床分型多樣，臨床表現復雜，發病位置不定，可發生于全身所有部位，包括四肢、軀干，大小各異，無特征性臨床表現。③韌帶樣纖維瘤病程多變且不可預測，生物學行為存在明顯異質性，生長速度各異，可能長期穩定無進展，可能呈現自限性，也可能出現快速增長，疾病進程多變影響臨床判斷。④韌帶樣纖維瘤影像學檢查缺乏特異性，僅MRI檢查對其診斷有一定幫助，一般無法通過影像學檢查明確診斷。⑤韌帶樣纖維瘤病理檢查介于成纖維細胞瘤與纖維肉瘤之間，與其他軟組織腫瘤鑒別困難，鏡下表現為梭形細胞，病理檢查缺乏特異性，很難與其他間葉組織腫瘤鑒別，需要免疫組織化學檢查才能最終確診。本文3例誤診原因均為術前未行免疫組織化學檢查。鑒于韌帶樣纖維瘤臨床誤診率較高，歐洲侵襲性纖維瘤診療共識建議臨床上對于可疑韌帶樣纖維瘤患者要行活組織穿刺病理檢查，而且活組織穿刺病理檢查應交由專門軟組織病理學專家來做，均需行免疫組織化學檢查，以提高診斷準確率。

2.5防范誤診措施 臨床上預防韌帶樣纖維瘤誤診的關鍵在于提高臨床醫師對其認知度，了解其臨床表現及病理、免疫組織化學特點，認真進行鑒別診斷。韌帶樣纖維瘤臨床特點：腹部外型韌帶樣纖維瘤好發于頸肩部、胸壁和下肢，可累及關節，胸壁病變可發展至胸腔內。腹壁型韌帶樣纖維瘤好發于青年女性，多繼發于手術及妊娠，腫瘤多位于腹壁肌鞘內或者切口瘢痕內，絕經后部分患者腫瘤可自行消退。腹內型韌帶樣纖維瘤好發于腸系膜、后腹膜及盆腔，或者大網膜、胃結腸韌帶；呈類圓形腫塊，可包繞腸襻或者胃。MRI檢查對韌帶樣纖維瘤與其他間葉組織腫瘤有重要鑒別診斷價值，韌帶樣纖維瘤T1WI呈等、稍低信號，T2WI呈略高信號，而大多數惡性腫瘤T2WI呈高信號。因此，臨床上對軀干或四肢出現質硬腫物同時有以下情況患者應考慮到韌帶樣纖維瘤可能：①有腹部手術史、生育史及腹部外傷史。②有家族性息肉病。③腫物切除后多次復發，但無遠處轉移征象。④腹壁無痛性或微痛腫物，質硬且邊界不清。⑤腹部腫物，侵及鄰近臟器，侵及腸管或膀胱并產生腸梗阻或泌尿系梗阻癥狀。⑥CT檢查提示腹壁腫物并浸潤周圍組織。⑦病理檢查表現為腫瘤中增生分化不同的成纖維細胞，大量膠原基質在成纖維細胞周圍，侵犯鄰近正常結構；無病理性核分裂象和異型性。由于韌帶樣纖維瘤臨床診斷困難，故對可疑韌帶樣纖維瘤患者術前均應行活組織穿刺病理檢查，免疫組織化學檢查是韌帶樣纖維瘤診斷金標準[23-24]。

綜上所述，韌帶樣纖維瘤臨床誤診率高，臨床上對于可疑韌帶樣纖維瘤患者均應行活組織穿刺病理檢查及免疫組織化學檢查以明確診斷。目前，韌帶樣纖維瘤尚無國際或國內治療標準，現處理韌帶樣纖維瘤需要多學科專家團隊合作。韌帶樣纖維瘤處理應遵循序貫法，多數患者初發病時需密切觀察，遵從對生活質量影響最小的治療原則[11]，不應貿然采用惡化病情的處理方法，階段性個體化治療是必要的。