鹽酸利托君聯合阿托西班對先兆早產患者血清NO、PGE2 水平及不良反應分析

饒靖紅，陳萱

福建醫科大學附屬泉州第一醫院產科，福建泉州 362000

先兆早產是指妊娠28~37 周時胎膜完整但是子宮不規律收縮等早產征兆，常見誘因包括孕婦子宮畸形、合并急慢性疾病等孕婦方面， 以及胎兒胎盤發育不良方面，一旦發展為早產，對胎兒及母體均會造成較大的傷害，還可能影響新生兒的存活率及生存質量，需及時予以藥物治療[1]。 鹽酸利托君與阿托西班均有抑制子宮收縮的效果，但二者的藥理機制并不相同。 鹽酸利托君屬腎上腺素能β2 受體激動劑，主要作用于子宮肌層并使其松弛[2]，但單獨使用鹽酸利托君治療可能存在藥量大、療程長等負面作用；阿托西班則通過與子宮平滑肌細胞上宮縮素受體競爭發揮抑制宮縮作用[3]，因二者治療早產的藥理機制并不相同， 在聯合用藥情況下能否更好地抑制宮縮、 減少母嬰不良結局還需探討， 現以2018 年 10 月—2019 年 12 月共計 102 例對象進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用臨床對照研究， 便利選取該院婦產科收治的102 例先兆早產患者作為研究對象， 以孕周為分組因素，采用分層隨機分組法，孕28~30 周有56 例，孕31~33 周有 34 例，孕 34~36 周 10 例，孕 37 周 2 例，再隨機分為觀察組（51 例）與對照組（51 例）。 觀察組年齡 24~38 歲，平均（28.37±3.54）歲；體質量 48.67~78.34 kg，平均（57.63±4.98）kg；初產婦 31 例，經產婦 20 例。 對照組年齡 23~37 歲，平均（28.71±3.26）歲；體質量 47.56~78.92 kg，平均（56.92±5.83）kg，初產婦 26 例，經產婦 25 例。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。且該項研究已獲醫院倫理委員會批準同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者均為單胎妊娠，胎兒生長發育尚可；②入組年齡22~35 歲患者；③子宮持續收縮時間<30 s，且間隔時間至少為10 min，符合先兆早產診斷標準患者；④對該項研究知情同意患者。

排除標準：①患者合并妊娠性疾病，包括妊娠期高血壓、糖尿病等患者；②出現胎膜早破、絨毛膜羊膜炎等疾病患者；③患者既往合并器官性疾病或傳染性疾病，影響患兒的預后；④尚未完整藥物干預的患者；⑤自行停藥或服用其他保健品的患者； ⑥臨床相關信息不全，可能影響統計分析的患者。

1.3 方法

對照組予以鹽酸利托君注射液 （國藥準字H20093498，規格：5 mL:50 mg），取 100 mg 鹽酸利托君與5%葡萄糖500 mL 配置為0.2 mg/mL 的溶液，以靜脈滴注形式進行藥物治療， 應用中可根據患者宮縮情況選擇劑量，最高不超過0.35 mg/min。觀察組則聯合阿托西班（國藥準字H20153257，規格：5 mL:37.5 mg 以阿托西班計），首次靜脈推注6.75 mg，再進行靜脈注射的治療，以37.5 mg/5 mL 注射液+5%葡萄糖注射液180 mL，靜脈滴注。滴注速率前3 h 為24 mL/h， 后3 h 為8 mL/h，共輸注6 h，藥物干預期間，如患者自覺心動過速、心率增快、胎兒心動過速等，應減慢滴速。

1.4 觀察指標

干預前后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝處理后離心， 離心處理15 min， 低溫保存后以待使用，采用酶聯檢測法分析血清一氧化氮（NO）水平；采用放射免疫法檢測血清前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2）水平。采用化學發光分析法檢測基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor metalloproteinase，TIMP-1）表達，采用酶聯免疫吸附法檢測白介素-8（Interleukine-8，IL-8）。 統計兩組患者的藥物起效時間及延長妊娠時間，并比較其孕母和胎兒的不良結局。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用 χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清相關因子表達水平比較

干預后， 兩組的血清 NO、PGE2、IL-8 水平較干預前均顯著下降，且觀察組各指標均低于對照組；兩組的TIMP-1 較干預前明顯升高， 且觀察組TIMP-1 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清相關因子表達水平比較（）

表1 兩組患者血清相關因子表達水平比較（）

注：干預后與對照組比較，1)P＜0.05；同組干預前比較，2)P＜0.05

組別 時間NO（μmol/L）PGE2（pg/mL）觀察組（n=51）對照組（n=51）干預前干預后干預前干預后32.32±6.75(22.57±4.26)1)2)32.75±5.64(27.14±3.94)2)66.72±8.42(46.35±6.04)1)2)65.94±7.86(51.27±5.65)2)TIMP-1（pg/mL） IL-8（pg/mL）101.56±26.57(133.75±22.46)1)2)103.34±27.85(124.63±21.79)2)185.46±32.74(63.47±8.44)1)2)186.91±33.68(106.35±12.49)1)2)

2.2 兩組患者宮縮抑制效果比較

觀察組的藥物起效時間、 延長妊娠時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）,見表 2。

表2 兩組患者宮縮抑制效果比較（）

表2 兩組患者宮縮抑制效果比較（）

組別 藥物起效時間（h） 延長妊娠時間（d）觀察組（n=51）對照組（n=51）t 值P 值2.85±0.52 6.86±0.74 31.663<0.001 28.87±3.52 20.57±2.78 13.215<0.001

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

聯合用藥情況下， 觀察組患者不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

2.4 兩組胎兒分娩結局比較

兩組胎兒分娩結局中，低體重兒、胎兒丟失及新生兒窒息、早產發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組胎兒分娩結局比較[n(%)]

3 討論

先兆早產仍是圍產醫學面臨的一大難題， 據相關報告顯示，以上海地區住院早產兒496 例為例，其早產兒新生兒期最常見的疾病類型包括窒息、肺炎、呼吸暫停、高膽紅素血癥等，對其生長發育有一定的影響[4-5]；另外，全球范圍內，每年約有1 300 萬例的新生兒為早產兒， 是導致非先天性畸形單胎新生兒死亡的重要因素，而早產兒的生長發育同足月兒存在較大區別，總體呈現為機體免疫力不足、各器官系統發育不全，甚至影響后天的生長發育[6-7]。 目前臨床已有足夠證據顯示，隨著孕周的增加， 與早產相關的病死率和發病率明顯降低，尤其是孕晚期患兒，每延遲1 d 出生，其生存率可提高3%，因此盡量延長妊娠時間預防早產，對新生兒及其家庭、社會均有著重要意義[8-9]。

因血清PGE2 具有促宮頸成熟和引產的作用，也是一種前列腺素，其水平變化能反映先兆早產進展情況[10]；血清NO 升高一般見于感染性疾病， 也可能受外源性NO 的影響，在早產發生時，宮腔壓力增加，宮壁及子宮下段容易受到機械性擴張表現為內皮素、 炎性因子生成等，NO 水平升高[11-12]。 此外，該研究同時觀察 TIMP-1、IL-8 水平變化。IL-8 屬于白介素家族中一個員，是白細胞和淋巴細胞相互作用下形成的淋巴因子， 在造血和免疫調節系統中均發揮重要作用[13]，就IL-8 的生理作用而言，能夠與其特異性受體結合而發生作用，并參與女性的排卵、黃體形成、子宮內膜蛻變及胚胎著床等系列生理過程[14]，隨著研究的進展，人們還發現IL-8 與部分生殖病理有關，如自然流產、子宮內膜異位癥等。因此觀察IL-8 水平的變化有助于監測患者早產發生情況[15]。 TIMP-1 則是一種內源性內分泌蛋白[16]，在妊娠過程中， 胎膜的基質金屬蛋白及其酶組織抑制物均處于動態平衡中，一旦失衡，胎膜及宮頸細胞外基質降解方向發展就會導致孕婦胎膜張力減弱甚至破裂， 從而誘發孕婦早產[17]。該研究中通過監測上述血清相關指標有助于評估先兆早產的發展情況， 并結合臨床表現為用藥方案提供參考。

該研究中對照組采用鹽酸利托君， 血清IL-8 水平均顯著下降，TIMP-1 水平則顯著升高， 其不良反應發生率為15.69%，低于觀察組5.88%，且血清指標TIMP-1 和IL-8 水平（治療后）則顯著低于對照組，與王煥萍等[18]的主要研究結果類似，該項研究中聯合治療組患者的IL-8 水平同樣低于對照組，TIMP-1 高于對照組，且該組未出現不良反應，但對照組發生率為6.67%，結果類似， 但該研究對照組不良反應發生率略高于王煥萍等人研究，分析原因可能是樣本量較小所致。 但總體上仍能說明利托君抑制宮縮的效果， 同時也表明聯合用藥的效果更佳， 其產生不良反應的關系可能鹽酸利托君和β2 交感神經作用有關，在靜脈滴注時需關注孕婦的血壓、脈搏及胎兒心跳速率等，以免胎兒情況惡化。另外， 如考慮孕婦應用該藥物后可能會發生絨毛膜羊膜炎，用藥時需謹慎；在使用時應避免皮質類激素同時使用，可能導致肺水腫，但該研究及其他相關研究中尚未出現此類報道，臨床醫師用藥治療時需謹慎。 另外，關于研究中另外兩項血清學指標的NO、PGE2 水平變化同何敏等[19]的研究相似，經相應干預后觀察組NO 水平（24.18±3.02）μmol/L，PGE2 為（43.61±5.44）pg/mL，其延長妊娠時間指標中，觀察組為（27.61±4.60）d，該研究中觀察組分別為（22.57±4.26）μmol/L、（46.35±6.04）pg/mL、（28.87±3.52）d；為結果相似，證實該次研究數據可靠，并再次證實聯合用藥下的宮縮抑制效果。 從藥理機制作用出發， 隨著妊娠周期的增加， 胎兒逐漸成熟情況下，其丘腦-垂體-腎上腺軸的功能之間脫離母體控制，增加雌激素的生成， 激活的蛻膜產生IL-8 刺激自宮頸成熟、子宮收縮，但多種炎性細胞因子表達增加加強前列腺素作用而誘發分娩； 再予以阿托西班聯合鹽酸利托君治療， 加強抑制宮縮效果， 并通過調控血清中TIMP-1、IL-8 水平達到控制早產目的。阿托西班作為一種合成的肽類物質， 在人發生早產時使用該藥后子宮很快發生松弛， 隨著研究學者們不斷深入研究阿托西班， 發現阿托西班在48 h 內的抑制宮縮率有效率至少為70%，通過抑制細胞內肌質網中的Ca2+的釋放繼而阻斷Ca2+內流， 同時抑制宮縮素誘導的前列腺素F2α 產生，從而發揮抑制宮縮的作用，且聯合用藥情況下，阿托西班是特異性作用于子宮， 對其他器官并不產生作用，并未產生過多的不良反應。

但該研究仍有一個較重要的發現， 分析胎兒的分娩結局可發現，仍有49.02%的胎兒發生早產，33.33%胎兒為低體重胎兒，提示臨床，僅使用利托君進行保胎治療，效果可能有限。 觀察組聯合用藥情況下，阿托西班作為一類合成肽類物質，與縮宮素競爭縮宮素受體，阻礙縮宮素對子宮的收縮作用，加強抑制宮縮的作用，觀察組患者各種胎兒不良結局發生率與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但未計算總發生率，其結論還需后期再次研究證明。

綜上所述， 鹽酸利托君可有效改善先兆早產患者宮縮，但聯合阿托西班可提高保胎效果，顯著延長妊娠時間， 且未增加不良反應， 并降低胎兒不良結局發生率，保胎效果較好。