基于CT平掃影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

余 鎏，黃玲玲，袁振亞，趙 泉*，印宏坤，于朋鑫，曹 穎

(1.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院放射科，重慶 405400；2.推想醫(yī)療科技股份有限公司，北京 100025)

我國(guó)食管癌高發(fā)，死亡率亦高[1]。食管獨(dú)特的黏膜下淋巴引流系統(tǒng)導(dǎo)致食管癌可呈“跳躍式”淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]；而有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評(píng)估食管癌預(yù)后的重要因素[3]，亦是治療決策的依據(jù)[4]。目前術(shù)前主要依靠影像學(xué)檢查，尤其CT檢查評(píng)估食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)淋巴結(jié)短徑>10 mm判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]，但存在方法單一、不能精準(zhǔn)定量分析等問題，且實(shí)際上部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑<9 mm[6]。影像組學(xué)已被證實(shí)可用于鑒別診斷良、惡性腫瘤及預(yù)測(cè)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7-8]；基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)食管癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有一定價(jià)值[9-10]。本研究評(píng)估術(shù)前基于CT平掃圖像影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年6月—2019年6月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院368例食管癌患者，男279例，女89例，年齡41～87歲，平均(67.4±8.4)歲；均于術(shù)前2周接受胸部CT平掃檢查，經(jīng)內(nèi)鏡組織活檢及術(shù)后病理確診食管癌(均為單發(fā)病灶)，并接受食管癌切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)及相關(guān)病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前接受放射治療或/和化學(xué)藥物治療；②難以準(zhǔn)確勾畫CT圖像中的食管癌病灶區(qū)域。368例中，100例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，268例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；按3∶1比例將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組(201例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、75例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和驗(yàn)證組(67例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、25例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

1.2 儀器與方法 采用GE Revolution 64排螺旋CT儀，囑患者仰臥，行胸部CT平掃，管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，螺距1.45，準(zhǔn)直器寬度1.5 mm，層厚5 mm，掃描范圍自鎖骨上緣水平至上腹部。

1.3 影像組學(xué)特征提取及模型建立

1.3.1 圖像分割 掃描結(jié)束后由1名具有5年以上胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師結(jié)合內(nèi)鏡結(jié)果及手術(shù)記錄，參考文獻(xiàn)[9]方法分割腫瘤，采用InferScholar科研平臺(tái)(http://research.infervision.com/)逐層于平掃CT圖像中沿病灶邊界手動(dòng)勾畫ROI，即食管管壁厚度≥5 mm區(qū)域，盡可能避開管腔內(nèi)空氣及腫瘤壞死區(qū)域(圖1)；由另1名具有同等資歷的主治醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核；意見分歧時(shí)與1名具有20年以上胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師討論后共同決定。

圖1 勾畫食管癌病灶ROI(黃色區(qū)域)示意圖

1.3.2 提取及篩選影像組學(xué)特征 在工程師協(xié)助下采用pyradiomics工具包提取食管癌 ROI的影像組學(xué)特征，并以最小絕對(duì)收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸行降維處理，通過對(duì)所有變量系數(shù)進(jìn)行回歸懲罰，將非重要影像組學(xué)特征的系數(shù)降為0，篩選出與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)度高的特征參數(shù)。

1.3.3 模型建立及驗(yàn)證 以篩選出的特征參數(shù)矩陣作為輸入信息，以有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為輸出結(jié)果，采用支持向量機(jī)方法在訓(xùn)練組中訓(xùn)練二分類機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以驗(yàn)證組測(cè)試模型性能。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析模型預(yù)測(cè)食管癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能，以曲線下面積(area under the curve,AUC)作為估評(píng)模型分類效能的指標(biāo)，并獲得相應(yīng)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較訓(xùn)練組和驗(yàn)證組有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者年齡差異。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 食管癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為27.17%(100/368)，訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中有、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者間年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤部位差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移食管癌患者一般資料比較

2.2 影像組學(xué)特征 共提取3種類型、1 046個(gè)影像組學(xué)特征，包括14個(gè)形狀特征、216個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征及 264個(gè)灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix,GLCM)特征參數(shù)以及552個(gè)紋理特征闡述，即168個(gè)灰度相依矩陣(gray-level dependence matrix,GLDM)特征參數(shù)、192個(gè)灰度級(jí)長(zhǎng)矩陣(gray-level run-length matrix,GLRLM)和192個(gè)灰度級(jí)帶矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)特征參數(shù)。經(jīng)LASSO回歸降維，最終篩選獲得11個(gè)相關(guān)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征參數(shù)，見圖2及表2。

表2 最終篩選出的11個(gè)影像組學(xué)特征及其相關(guān)系數(shù)

圖2 LASSO回歸中影像組學(xué)特征系數(shù)與參數(shù)log(λ)的相關(guān)性

2.3 構(gòu)建影像組學(xué)模型及評(píng)價(jià)效能 ROC曲線顯示，影像組學(xué)模型鑒別訓(xùn)練組及驗(yàn)證組食管癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.84[95%CI(0.79，0.88)]和0.82[95%CI(0.73，0.89)]，見圖3。閾值為0.252 0時(shí)，模型在訓(xùn)練組的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為84.00%、75.12%、77.54%；在驗(yàn)證組中閾值為0.242 2時(shí)，敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為80.00%、77.61%及78.26%。

圖3 影像組學(xué)特征術(shù)前預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線 A.訓(xùn)練組；B.驗(yàn)證組

3 討論

既往研究[11-13]顯示，根據(jù)食管癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度和有無(wú)脈管浸潤(rùn)可于術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。P53和Ki67分子標(biāo)記標(biāo)志物是食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，其中P53分子標(biāo)志物是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。目前術(shù)前多基于影像學(xué)檢查無(wú)創(chuàng)診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如傳統(tǒng)超聲內(nèi)鏡、CT、FDG-PET及MRI。超聲內(nèi)鏡檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為80%，特異度為70%[15]，但因穿透距離有限，且食管管腔狹窄、阻塞時(shí)其探頭通過受限。CT檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為50%，特異度83%。FDG-PET可用于食管癌分期，其檢測(cè)區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為57%，特異度為85%[15]；MRI與之相似[16]。CT、FDG-PET及MRI雖然適用范圍廣，診斷特異度較高但敏感度較低，且PET檢查費(fèi)用較高，臨床推廣具有一定難度。

目前影像組學(xué)已廣泛用于定性診斷腫瘤、評(píng)估療效及預(yù)測(cè)預(yù)后[17-18]。朱宗明等[19]報(bào)道，紋理分析對(duì)術(shù)前食管癌T分期具有一定價(jià)值。基于胸部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期影像組學(xué)模型可輔助診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9-10]，但往往需多期掃描，不適用于碘過敏和嚴(yán)重腎功能不全患者。

本研究基于胸部CT平掃評(píng)估影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，共提取病灶區(qū)域1 046個(gè)影像組學(xué)特征，通過LASSO降維選出11個(gè)與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)度高的影像組學(xué)特征參數(shù)，包含1個(gè)形狀特征、3個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征和7個(gè)紋理特征，以避免預(yù)測(cè)模型的過度擬合。形狀特征可描述腫瘤大小，腫瘤直徑越大則浸潤(rùn)越明顯，即發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性越大[11-13]。本研究入選的一階統(tǒng)計(jì)特征包括峰度、均勻性和偏度，紋理特征包括5個(gè)小波特征及2個(gè)三維特征。既往研究[20]證實(shí)，一階統(tǒng)計(jì)特征和紋理特征可準(zhǔn)確區(qū)分良、惡性縱隔淋巴結(jié)。本研究篩選獲得的3種影像組學(xué)特征參數(shù)表明，食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與平掃CT所示腫瘤形態(tài)、病灶內(nèi)紋理特征、腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性及灰度分布有關(guān)；11個(gè)影像組學(xué)特征中，10個(gè)為一階統(tǒng)計(jì)特征或紋理特征，反映腫瘤內(nèi)部細(xì)節(jié)是診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素；模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練組和驗(yàn)證組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.84和0.82，表明模型在2組中的性能類似，均能較好地預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)出良好的魯棒性。模型在驗(yàn)證組的敏感度為80.00%，略低于訓(xùn)練組的84.00%，而特異度和準(zhǔn)確率為77.61%和78.26%，略高于訓(xùn)練組(75.12%和77.54%)，主要為閾值不同(訓(xùn)練組0.252 0，驗(yàn)證組0.242 2)所致。本研究模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC高于TAN等[9]基于增強(qiáng)CT動(dòng)脈期圖像的研究結(jié)果(訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別為0.758和0.753)，可能與本研究樣本量較多、掃描參數(shù)不同、圖像重建算法不同等有關(guān)。

總之，術(shù)前基于胸部CT平掃影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較佳效能。本研究的主要局限性：①手動(dòng)勾畫病灶ROI，難免導(dǎo)致結(jié)果偏倚；②為單中心研究，有待擴(kuò)大樣本量并經(jīng)多中心研究加以驗(yàn)證。