基于響應面法的對乙酰氨基酚片劑FDM成型的工藝優化研究

王若寒，畢 超，李 翱?

（北京化工大學機電工程學院，北京 100029）

0 前言

近些年來FDM技術作為一種能夠替代傳統壓片技術的制備藥物片劑的方法，以其易操作、能夠實現小規模制備結構劑量復雜的個性化藥物片劑與高效經濟等優勢逐漸在制藥領域展開應用[1-2]。片劑的尺寸精度對給藥量的精準與否影響極大，而微小的劑量差別就可能會對藥效產生極其顯著的影響，因此如何提高打印產品的尺寸精度是FDM技術應用于制藥領域的重點問題。

本文選用常見解熱止痛藥物APAP為模型藥物，藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC E50）為載體。通過響應面法探究FDM技術噴頭溫度、平臺溫度以及打印速度等重要工藝參數對APAP片劑打印成型精度的影響規律，得到APAP片劑具有最優成型精度時的工藝參數，為FDM技術在制藥領域的應用提供一定技術支持。

1 實驗部分

1.1 主要原料

APAP，SN19.11.05，南京德輝藥業有限公司；

HPMC E50，19041504，湖南新綠方藥業有限公司。

1.2 主要設備及儀器

干法顆粒加熱包覆預處理裝置（圖1），實驗室自行設計；

圖1 預處理裝置結構組成Fig.1 The structure of the pretreatment device

轉矩流變儀，RM-200A，哈爾濱哈普電氣技術有限責任公司；

小型單螺桿擠出機3D打印耗材生產線（圖2），實驗室自行設計；

圖2 單螺桿擠出機耗材生產線Fig.2 Consumable production line of single screw extruder

FDM桌面級3D打印機，A6，深圳市極光爾沃科技股份有限公司；

數顯千分尺，0～5 mm，溫州韋度電子有限公司；

電子分析天平，BP211D，賽多利斯科學儀器有限公司。

1.3 樣品制備

（1）每次按照3∶7的比例取藥物APAP與載體輔料HPMC E50共500 g放入聚四氟乙烯罐中，在干法顆粒加熱包覆裝置加熱至180℃后，將聚四氟乙烯罐放置于裝置的主動輥與從動輥上，并以60 r/min的轉速進行預處理3 h制得結構型物理混合物[3]；

（2）將哈普轉矩流變儀加熱至200℃，保溫10 min，每次稱取40 g按步驟（1）制得的混合物，將其加入轉矩流變儀，以60 r/min的轉速混合300 s后取出混合物，并剪成微小塊狀[3]；

（3）將小型單螺桿擠出機3段機頭溫度分別設定為190、195、200℃，機筒溫度設定為200℃，螺桿轉速及牽引機轉速分別設定為16 r/min和140 r/min[4]。待溫控表顯示數值達到設定數值后，保溫1 h，在料斗中加入步驟（2）制得的塊狀混合物，通過直徑為1.75 mm的圓形口模擠出APAP耗材線條，如圖3所示；

圖3 擠出的APAP耗材線條Fig.3 Extruded filaments

（4）使用Solid works軟件繪制直徑為15 mm、高為5 mm的三維圓柱體片劑模型并將文件保存為stl格式。將模型導入Cura軟件設定3D打印參數后保存為gcode文件。將步驟（3）制得的APAP耗材進料至FDM桌面級3D打印機，選定設置好的文件進行打印，制得的APAP片劑如圖4所示。

圖4 FDM技術制得的APAP片劑Fig.4 Printed APAP tablets

1.4 性能測試與結構表征

使用數顯千分尺分別測量打印后片劑直徑（水平方向尺寸）與高度（豎直方向尺寸），每個模型文件打印3次，相應尺寸取其測量平均值。通過式（1）計算水平方向尺寸誤差與豎直方向尺寸誤差并作為試驗響應值[5]。

式中 Δy——誤差，%

yl——試件的理論尺寸，mm

yc——試件的實際測量尺寸，mm

2 結果與討論

2.1 響應面優化試驗設計及結果

FDM技術打印溫度通常高于熱熔擠出溫度40～50 ℃[6]，打印速度一般在80 mm/s以下，結合以上條件與APAP、HPMC物理化學性質設計3因素水平與編碼如表1所示。采用Design-Expert軟件中的Box-Behnken程序對上述三因素進行試驗設計，設計與結果如表2所示，其他打印參數設定為填充密度100%、層高0.1 mm。

表1 響應面優化成型精度的因素水平表Tab.1 Factors and levels in response surface design

表2 響應面試驗設計及結果Tab.2 Design and results of response surface experiment

2.2 響應面模型及方差分析

Y1響應面試驗結果如表3所示，回歸模型P=0.003 3<0.01，模型極顯著。失擬項P=0.132 3>0.05，說明回歸方程關系較好。相關系數R2=0.926 2、R2Adj=0.831 4均大于0.8，說明該模型的擬合程度較好。響應面方程計算的理論值與實際值較為接近。噴頭溫度X2的影響極為顯著，打印速度X1、平臺溫度X3的影響不顯著。通過比較F值大小可知，對于APAP片劑水平方向尺寸誤差的影響：噴頭溫度X2>平臺溫度X3>打印速度X1。得到響應面方程，如式（2）所示：

表3 響應面試驗設計結果Y1方差分析Tab.3 Variance analysis of response surface design for Y1

Y2響應面試驗結果如表4所示，回歸模型P=0.001 0<0.01，模型極顯著。失擬項P=0.395 5>0.05，說明回歸方程關系較好。相關系數R2=0.948 2、R2Adj=0.881 5均大于0.8說明該模型擬合程度較好。響應面方程計算的理論值與實際值較為接近。打印速度X1與噴頭溫度X2的影響顯著，平臺溫度X3的影響不顯著。通過比較F值大小可知，對于APAP片劑豎直方向尺寸誤差的影響：噴頭溫度X2>打印速度X1>平臺溫度X3。得到響應面方程，如式（3）所示：

表4 響應面實驗設計結果Y2方差分析Tab.4 Variance analysis of response surface design for Y2

噴頭溫度對于APAP片劑尺寸誤差的影響極顯著，這是因為噴頭溫度會影響APAP耗材在噴頭中的熔融狀態，從而影響出絲的流動性和穩定性[7]。過低的噴頭溫度會使噴頭出絲不連續或出絲速度減慢，過高則可能會導致藥物分解，這都會對APAP片劑的成型精度產生影響。平臺溫度設置的目的主要是對擠出絲產生冷卻作用，過高的平臺溫度會導致擠出絲沒有及時得到冷卻，影響材料收縮進而影響尺寸精度；溫度過低則會導致絲在平臺上固定不牢從而影響后續擠出絲的堆疊。打印速度不僅影響片劑層與層間的黏著程度，與APAP絲料擠出速度的匹配程度更會對片劑的打印過程產生影響[8]。打印速度過高絲料在噴頭中熔融程度低、擠出速度較慢可能會導致斷層與空打現象發生；打印速度過低則會出現絲料在噴頭外堆積的現象。由以上分析可知，打印速度、噴頭溫度、平臺溫度等因素的交互作用對APAP片劑的成型精度也極具影響。

2.3 響應面因素交互作用分析

結合響應面方程及表3可知，對于水平方向尺寸誤差Y1，噴頭溫度與平臺溫度（X2X3）的交互作用極其顯著，打印速度與噴頭溫度（X1X2）、打印速度與平臺溫度（X1X3）具有顯著的交互作用。

由響應面方程及表4可知，對于豎直方向尺寸誤差Y2噴頭溫度與平臺溫度（X2X3）具有極顯著的交互作用，打印速度與噴頭溫度（X1X2）、打印速度與平臺溫度（X1X3）交互作用不顯著。通過圖5中的3D響應面圖可見分別對于Y1、Y2打印速度X1、噴頭溫度X2與平臺溫度X3任意兩因素交互影響。

2.4 優化工藝及其成型精度評價

以尺寸誤差Y1、Y2趨近于0為最優條件，Numerical模塊給出最優方案：打印速度為75 mm/s、噴頭溫度為225℃、平臺溫度為56℃。重復3次試驗測量尺寸取平均值計算得到Y1=0.28、Y2=0.013與相應的理論預測值0.263與0相比，相對誤差較小，結果可靠。

圖5 Y1、Y2尺寸誤差3D響應面圖Fig.5 3D response surface plot of Y1and Y2

3 結論

（1）FDM技術工藝參數對APAP片劑水平方向尺寸誤差的影響程度規律：噴頭溫度>平臺溫度>打印速度，其中噴頭溫度的影響極為顯著。噴頭溫度與平臺溫度的交互作用對于APAP片劑的水平方向尺寸誤差影響極其顯著；打印速度與噴頭溫度、打印速度與平臺溫度的交互作用顯著；

（2）FDM技術工藝參數對于APAP片劑豎直方向尺寸誤差的影響程度規律：噴頭溫度>打印速度>平臺溫度，其中噴頭溫度、打印速度的影響顯著。噴頭溫度與平臺溫度的交互作用對于APAP片劑的豎直方向尺寸誤差影響極其顯著；

（3）通過最優試驗方案：打印速度為75 mm/s、噴頭溫度為225℃、平臺溫度為56℃，可獲得具有較高成型精度的APAP片劑。