重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦、托伐普坦序貫治療高齡射血分數降低的心力衰竭病人的療效觀察

權乾坤 馮建軍 李璽 李婉妮 張秀麗 劉春田

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾患的嚴重表現或晚期階段，再住院率和死亡率均比較高，已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一。據報道，2013年美國約有500萬HF病人，且每年有55萬新發人群[1]。《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示，我國35～74歲人群HF的患病率為0.9%，且隨年齡增長患病率顯著上升[2-3]。根據LVEF，HF分為射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。沙庫巴曲纈沙坦、重組人腦利鈉肽、托伐普坦是近年國內外指南均推薦用于治療HF的新型藥物[4-6]，然而關于上述藥物在高齡病人中應用的報道較少，3種藥物聯合應用的報道更少。本研究在常規抗HF治療基礎上序貫使用重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦、托伐普坦治療高齡HFrEF病人，取得滿意療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇西安交通大學第二附屬醫院老年病科2017年12月至2020年8月診斷為HFrEF的高齡病人40例。納入標準：(1)年齡80～90歲；(2)符合HFrEF診斷標準：有心慌、乏力、氣短、呼吸困難、咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐、腹脹、尿量減少等癥狀，和(或)伴有肺部啰音、雙下肢水腫、心臟雜音、頸靜脈充盈、心尖搏動側移或彌散等體征，LVEF<40%[6-7]；(3)血漿BNP>400 ng/L；(4)NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(5)胸部X片提示肺淤血、肺水腫、心臟擴大。排除標準：存在沙庫巴曲纈沙坦、重組人腦利鈉肽、托伐普坦禁忌證(如對上述藥物過敏)，心源性休克、SBP<90 mmHg、與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)相關的水腫、遺傳性或特發性血管性水腫、膽汁淤積、重度肝功能損害、肝硬化、對口渴不敏感或不能正常反應、低容量性低鈉血癥等。采用隨機化區組法，入組對象按性別分層后依據隨機數字表分為常規治療組和序貫治療組，每組20例(男女各半)。常規治療組年齡(85.45±2.86)歲，病程(20.30±4.89)年；序貫治療組年齡(84.75±2.95)歲，病程(18.75±3.65)年。2組性別、年齡、病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 干預方案

1.2.1 常規治療組：(1)一般性治療：去除HF誘發因素，調整病人的生活方式：如限鈉、低脂飲食、戒煙、營養支持、肥胖者減重、臥床者預防下肢靜脈血栓形成等；(2)予以ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、袢利尿劑、地高辛等常規抗HF藥物治療[8]。

1.2.2 序貫治療組：在一般性治療基礎上使用重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050033)，首先按1.5μg/kg劑量予以靜脈沖擊，沖擊時間>1 min，然后按0.0075μg/(kg·min)速度持續靜脈泵入72 h，期間監測血壓，同時予以托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20110115)口服7.5 mg，1次/d起始，逐漸加量至15 mg，1次/d。重組人腦利鈉肽靜脈泵入結束后開始服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20190002)50 mg，2次/d起始，視血壓情況逐漸加量至100 mg，2次/d(服用ACEI者需停用ACEI超過48 h)，治療期間可根據病人病情靜脈使用袢利尿劑。

1.3 療效評價 HF的癥狀基本控制或心功能提高2級及以上為顯效；心功能提高1級但不足2級為有效；心功能提高不足1級為無效，心功能降低1級或以上為惡化[9-10]。

1.4 觀察指標 分別于治療前及治療10 d后由1名經過培訓的醫生觀察病人的臨床表現，進行明尼蘇達心衰生活質量問卷表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ)評分，測定6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)；由超聲專業醫生利用美國GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀檢測病人的LVEF、心排血量(cardiac output，CO)、每搏輸出量(stroke volume，SV)。另外，分別于治療前及治療3 d、10 d后用含有EDTAK2的真空抗凝管采集病人清晨空腹肘靜脈血3 mL，利用貝克曼DXI800全自動免疫分析儀采用雙抗體免疫夾心法檢測血漿BNP水平；于治療前及治療10 d后用含有促凝劑的真空促凝管采集病人清晨空腹肘靜脈血3 mL，利用貝克曼AU5800全自動生化分析儀采用離子選擇電極法檢測血清K+、Na+、Cl-水平，采用尿素酶谷氨酸脫氫酶法檢測血清BUN水平，采用肌氨酸氧化酶法檢測血清肌酐(SCr)水平，采用CKD-EPI公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療10 d后，序貫治療組總有效率顯著高于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較(n，%，n=20)

2.2 2組治療前后MLHFQ評分及6MWD比較 治療前，2組MLHFQ評分及6MWD差異無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后，2組MLHFQ評分均較治療前下降，且序貫治療組MLHFQ評分顯著低于常規治療組(均P<0.05)；2組6MWD均較治療前增加，且序貫治療組6MWD顯著遠于常規治療組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MLHFQ評分及6MWD比較

2.3 2組治療前后心臟彩色多普勒超聲結果比較 治療前，2組LVEF、CO、SV差異均無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后，2組病人LVEF、CO、SV均較治療前有所改善(P<0.05)，且序貫治療組LVEF、CO、SV均高于常規治療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后心臟超聲檢查結果比較

2.4 2組治療前后血漿BNP水平比較 治療前，2組血漿BNP水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療3 d后，常規治療組血漿BNP水平低于治療前(P<0.05)，序貫治療組血漿BNP水平高于治療前及常規治療組(均P<0.05)。治療10 d后，2組血漿BNP水平均顯著下降，其中序貫治療組血漿BNP水平顯著低于治療前及常規治療組(均P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血漿BNP水平比較

2.5 2組治療前后血清電解質水平及腎功能比較 治療前，2組血清K+、Na+、Cl-、BUN、SCr、eGFR水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后，常規治療組的血清K+、Na+水平低于序貫治療組及治療前(均P<0.05)，Cl-、BUN、SCr、eGFR水平較治療前無明顯變化(均P>0.05)；序貫治療組血清K+、Na+、Cl-、BUN、SCr、eGFR水平均較治療前無明顯變化(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血漿電解質水平及腎功能比較

3 討論

本研究初步證實了重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦、托伐普坦序貫治療高齡HFrEF病人的療效。HF發生時，病人外周循環BNP水平明顯升高，這是因為BNP作為一種生理代償從心房和心室的心肌細胞中釋放出來，以對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)和交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)[11]。然而BNP這種代償性增高并不足以改善病情。注射用重組人腦利鈉肽是一種人工合成生物制劑，分子量為3464 Da，其關鍵序列與生理性BNP關鍵序列相同，故作用機制也與生理性BNP類似，如擴張動靜脈、排鈉、利尿、抑制RAAS等[12]。然而重組人腦利鈉肽的半衰期短，僅為23 min，故其效應維持時間也較短[13]。有研究證實，外周BNP可被中性內肽酶(neprilysin，NEP)水解后從循環中清除[14]。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，對HF具有雙重作用機制，其中的沙庫巴曲成分可通過抑制NEP減少外周BNP的降解，纈沙坦成分可通過阻斷血管緊張素Ⅱ-1型受體抑制RAAS。目前，沙庫巴曲纈沙坦已被國內外臨床診療指南推薦用于治療HF[6,15]。本研究在靜脈補充外源性重組人腦利鈉肽后序貫予以沙庫巴曲纈沙坦口服維持治療，不但可以抑制BNP降解，鞏固重組人腦利鈉肽的作用，還可以抑制RAAS激活，最大程度發揮抗HF作用。

在HF治療中，利尿是有效的治療手段，但使用袢利尿劑常面臨低鈉、低鉀等電解質紊亂風險。重組人腦利鈉肽因其具有排鈉作用，低鈉的發生率也較高[16]。托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，屬排水利尿劑，其通過阻斷精氨酸加壓素與V2受體結合，增加自由水的排泄、減少細胞內液，達到利尿效果，目前已在臨床中用于HF治療[17]。托伐普坦幾乎不影響病人的血鈉、血鉀及腎功能[18]，不受血漿白蛋白水平的影響[19]，故安全性較高。本研究將托伐普坦應用于高齡HFrEF病人，不但可以加強利尿，還可以減輕重組人腦利鈉肽排鈉不良反應，避免電解質紊亂，且對腎功能沒有影響，病人耐受性良好。

本研究予以高齡HFrEF病人重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦、托伐普坦序貫治療3 d后，發現病人血漿BNP水平較治療前升高，而治療10 d后又明顯下降。但既往有研究顯示，靜脈使用重組人腦利鈉肽治療48 h或72 h后血漿BNP水平較用藥前明顯下降[20-21]，與本研究結果不一致。推測其原因可能是治療方案不同，上述研究僅使用重組人腦利鈉肽對HF病人進行治療，而本研究是在外源性補充重組人腦利鈉肽后序貫使用沙庫巴曲纈沙坦，后者可有效抑制BNP降解，故治療后血漿BNP水平可短時間升高，但隨著病人心功能的糾正，血漿BNP水平逐漸下降。另外，本研究觀察的是高齡HF病人，年齡也可能是影響BNP分解代謝的因素之一。有研究用重組人腦利鈉肽治療老年CHF急性加重期病人，同樣發現治療3 d后病人血漿BNP水平升高[22]。未來可通過對比不同年齡及不同藥物治療方案對BNP水平的影響來進一步驗證上述問題。

總之，本研究證實重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦、托伐普坦序貫治療可以優勢互補，有效改善高齡HFrEF病人的心功能狀況，且病人耐受性良好。