血清S100A12聯合鈣化特征評分對老年急性非ST段抬高型心肌梗死病人經皮冠狀動脈介入治療術后支架內再狹窄的預測價值

張正楠

非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)是一種臨床表現為突發胸痛且長時間不緩解的急性心肌缺血、壞死性疾病，常為動脈粥樣硬化斑塊破裂所致，心電圖檢查可見急性心肌缺血性損害，但未呈現ST段抬高。該病具有發展迅速、致死率極高等特點[1]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)通過外周動脈放置支架使之到達病灶處，可快速解決冠狀動脈狹窄問題，已成為臨床治療NSTEMI的首選治療手段之一，可有效提高病人生存率，改善其生活質量[2]。然而據統計，PCI術后支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發生率一直居高不下，可達20%～30%，是影響病人預后的重要因素之一[3]。目前對于ISR的發生機制尚未完全闡明，主要認為其與基礎疾病、術后治療、病變情況、支架情況及相關生化指標水平等多種因素有關[4]。鈣化特征評分是評價冠脈狹窄程度的重要因素，近年來研究發現其與冠心病的發生發展密切相關[5]。S100A12是一種S100鈣結合蛋白，可表達上調NF-κB并誘導多種炎性反應[6]，參與體內多系統炎癥疾病的發生發展過程。有學者認為其可作為評估冠心病發生風險的一種新型生物學標志物[7]。本研究探討了S100A12水平、鈣化特征評分與NSTEMI病人PCI術后發生ISR的關系，分析二者及聯合作用對ISR的預測價值，以期為PCI術后ISR的早期預防和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月至2018年10月我院心內科收治的220例行PCI術治療的老年NSTEMI病人為研究對象。病人年齡60～82歲，平均(69.67±6.08)歲，男118例，女102例。根據PCI術后1年內是否出現ISR(判定標準：冠脈造影示原置入支架兩端5 mm內的動脈管腔內徑狹窄≥50%)，將研究對象分為對照組(186例)和ISR組(34例)。2組病人年齡、性別、BMI、合并疾病、吸煙史、PCI手術情況等臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經過醫院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

表1 2組病人臨床資料比較

1.2 納入、排除標準 納入標準：(1)符合NSTEMI診斷標準[8]；(2)首次行PCI，且支架植入成功者；(3)心臟功能Killip分級為1～2級者；(4)臨床資料完整且對本研究配合者。排除標準：(1)因冠脈瘤、冠脈夾層等其他原因所致的心肌梗死病人；(2)合并陳舊性心肌梗死等其他心臟疾病病人；(3)合并重度貧血、腫瘤、凝血功能障礙等嚴重疾病者；(4)合并其他急慢性炎癥性疾病的病人；(5)冠脈造影檢查、血管內超聲圖像不完整者；(6)使用過糖皮質激素、免疫抑制劑等的病人。

1.3 研究方法

1.3.1 基本資料收集：通過翻閱病例，收集所有病人的臨床相關資料，主要包括年齡、性別、BMI、合并疾病(高血壓、糖尿病等)、吸煙史(≥1支/d，持續時間≥1年)、疾病情況(血管狹窄數目)、PCI手術情況(支架數量、直徑及長度)等。

1.3.2 臨床檢查：PCI手術前后對所有病人進行相關輔助檢查。檢查內容包括：(1)冠脈造影檢查：采用Jndkins技術，由右股動脈或橈動脈進行插管，選擇多部位造影。造影結果由2名經驗豐富的冠脈介入醫師共同進行。(2)血管內超聲檢查：利用Volcano S5 IVUS設備進行，并通過Echo plagque 3圖像分析軟件對血管內斑塊的相關特征(包括是否為鈣化病變、鈣化長度、鈣化弧度、鈣化斑塊類型等)進行定性、定量分析，根據各特征情況計算鈣化特征評分[9]。評分總分為0～9分，得分越高，表示鈣化程度越嚴重。(3)血管病變長度：采用GE Light Speed VCT 64層螺旋CT技術進行測量。

1.3.3 血清S100A12水平檢測：病人術后1個月采集清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后，以4500 r/min離心3 min，吸取上清液，-80 ℃凍存。采用ELISA法檢測血清S100A12水平，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 PCI術后治療：術后給予病人阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d長期口服治療。根據病人情況酌情給予硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物口服治療，并嚴密控制血糖、血壓。

1.3.5 術后隨訪：對病人進行為期1年的定期電話隨訪，囑病人出現疑似心絞痛癥狀時應立即回門診復查，并行冠脈造影檢查。若冠狀動脈狹窄≥50%則判定為ISR。

2 結果

2.1 2組病人的鈣化特征及血清S100A12水平比較 2組病人各鈣化特征、鈣化特征評分及血清S100A12水平差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組病人的鈣化特征及血清S100A12水平比較

2.2 PCI術后ISR的影響因素分析 建立非條件Logistic回歸模型，以PCI術后ISR為因變量，以表2中P<0.10的因素為自變量。其中連續性變量均參考2組總均值或中位數轉化成二分類變量，以提高統計效率并使回歸結果清晰。回歸過程采用逐步后退法，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果顯示：鈣化特征評分較高、血清S100A12水平較高、病變長度較大、鈣化病變、鈣化長度較大、鈣化弧度較大及淺表型鈣化均為PCI術后ISR的獨立危險因素。見表3。

表3 PCI術后ISR的影響因素分析

2.3 鈣化特征評分及血清S100A12水平對PCI術后ISR的預測評估價值

2.3.1 兩指標的單獨應用：以是否發生ISR為結局變量，建立ROC曲線診斷分析模型。其中，鈣化特征評分按評分分為自然組段(1、2…8)，S100A12水平參考臨床實踐劃分成近10個組段。ROC曲線分析顯示，鈣化特征評分和血清S100A12水平均具有較高的診斷價值，AUC分別為0.738(0.626～0.870)、0.736(0.621～0.873)，見表4。

2.3.2 兩指標的聯合應用：采用SPSS軟件的聯合應用ROC理論模式(LogP模式：對各單獨應用指標進行Logistic綜合回歸，再依據所得回歸系數B，歸一化加權計算并對應處理各樣本資料，并據其進行聯合應用的ROC分析)，結果顯示，聯合應用對PCI術后ISR的診斷效能比單一指標均有明顯提高，其AUC為0.835(0.718～0.971)。見表4。

表4 ROC曲線分析結果

3 討論

NSTEMI是具有發病率高、起病急、病死率高等特點的一類急性冠狀動脈綜合征，多發于40歲以上的中老年人群，嚴重危害人類的生命健康。PCI可快速、有效地解決病人的冠脈狹窄，從而顯著改善病人的心肌缺血損害。而PCI術后ISR是導致病人遠期療效不佳及生存率不理想的重要原因[10]。因此,分析ISR的發生機制及相關影響因素，從而提出相應的防治措施，對降低ISR的發生率具有重要意義。

冠脈鈣化主要指血管內膜發生的局部鈣鹽沉積，為動脈粥樣硬化發生發展的特異性標志物。多項研究表明，冠脈鈣化與心血管疾病的發生風險呈正相關[11-12]。鈣化積分作為衡量鈣化面積和程度的指標，可作為冠心病診斷的重要參考指標[13]，然而其僅根據鈣化面積評定，預測效果有限。目前對血管鈣化程度的判斷指標，除鈣化積分外，應用較為廣泛的主要是通過IVUS技術檢測出的各鈣化特征(如鈣化弧度和鈣化長度等)[14]。但若僅單獨考慮某項特征，會造成對鈣化程度評估的偏差，故本研究增加了鈣化特征評分指標，對上述鈣化特征進行綜合評分，分析其與ISR的相關性。結果發現，鈣化特征評分較高、病變長度較大、鈣化病變、鈣化長度較大、鈣化弧度較大及淺表型鈣化均為PCI術后ISR的獨立危險因素，這與馬智會等[15]的研究結果相符。其原因主要為：鈣化病變可致PCI術后產生冠脈夾層或冠脈支架擴張不充分的風險增加；鈣化的弧度和長度可影響支架膨脹的擴張壓力，從而引起支架的對稱性不一致或支架的不充分擴張；淺表型鈣化者支架擴張所需的壓力更大，可直接抑制支架的充分擴張；病變長度大者血管發生內膜損傷的風險越大，從而導致炎癥反應、血栓形成等的風險增大。上述這些因素均可能導致ISR的發生風險增加。

S100A12是一類中性粒細胞和單核巨噬細胞分泌的S100鈣結合蛋白，可通過結合鈣離子或對鈣離子進行調節參與多種炎癥反應，導致組織的病理性損傷[16]。此外，S100A12還與血管內皮黏附因子的表達關系密切，可顯著激活炎癥細胞的驅化生理學作用[17]。有學者發現，血清高水平S100A12是心血管病事件發生的獨立危險因素[18]，可早期預測心血管疾病的發生風險。本次研究結果顯示，血清高水平S100A12亦是ISR的獨立危險因素。分析其原因可能與高水平S100A12可激發支架部位的炎癥反應、促進血栓形成及內皮黏附因子的表達有關。

此外，本研究進一步分析了鈣化特征評分和S100A12水平對ISR的預測作用，結果發現二者均有一定的預測價值，且二者聯合作用的預測價值更高于單一指標。其原因可能在于二者可從影像學檢查和生化指標的不同角度出發，綜合評估病人的病情，從而提高其診斷效能和預測價值。

綜上所述，高鈣化特征評分和高血清S100A12水平是PCI術后ISR的獨立危險因素，且二者聯合應用較單一指標預測PCI術后ISR的價值更高。