18F-NaF PET/CT與11C-choline PET/CT診斷前列腺癌骨轉移的meta分析

周 靜,趙義剛,鄔仁會

(重慶市涪陵中心醫院核醫學科 408000)

目前，前列腺癌是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大惡性腫瘤，在男性惡性腫瘤發病率中排名第二，在腫瘤總病死率中排名第五[1]。骨轉移在前列腺癌中非常常見，中軸骨是最常見的轉移部位[2]。18F-NaF有40年的應用歷史，是一種主要用于骨顯像的正電子顯像劑，PET/CT出現之前其使用受到一定限制。18F-NaF PET/CT在骨轉移的研究中具有高靈敏度和高特異度，與99mTc-二磷酸鹽骨顯像比較，其能夠更準確地尋找骨轉移病灶，特別是在前列腺特異性抗原水平較低的患者中18F-NaF PET/CT能更準確地檢測到隱匿性骨轉移[2]。膽堿是生成卵磷脂的原料，卵磷脂是細胞膜的重要組成部分，腫瘤組織內細胞膜生物合成非常活躍，需要大量的膽堿作為原料，因此，腫瘤細胞的膽堿激酶活性明顯增高，此外，膽堿激酶活性增加導致膽堿的需求進一步增加，兩者共同造成了腫瘤細胞膽堿利用率增高。標記膽堿最常用的放射性核素是11C，相關研究報道了11C-choline PET/CT具有檢測前列腺癌骨轉移的潛力[3-4]。故本文旨在比較18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT對前列腺癌骨轉移的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

在PubMed、EMBASE、中國知網、萬方數據庫進行文獻檢索，時間限定在1990年1月至2020年2月，中文檢索詞為“前列腺癌骨轉移”“18F-NaF PET/CT”“11C-choline PET/CT”。英文檢索關鍵詞為“prostate cancer”“prostate carcinoma”“bony metastases”“skeletal metastases”“osseous metastases”“bone metastases”“18F-NaF PET/CT”“18F-NaF positron emission tomography/computed tomography”“11C-choline PET/CT”“11C-choline positron emission tomography/computed tomography”，文章的語言類型限定為英語。檢索和文章的篩選均由兩位副高級職稱的核醫學醫師獨立進行，兩位評估者之間如有分歧，則由第3位副高級職稱的核醫學醫師評估決定。

1.2 文獻納入與排除標準

(1)納入標準：①前列腺癌被組織病理學或針吸細胞學檢查證實；②前列腺癌骨轉移被組織病理學、針吸細胞學、臨床或影像隨訪證實；③文獻的研究結果包含靈敏度、特異度或真陽性數、真陰性數、假陽性數、假陰性數。(2)排除標準：①摘要、個案、綜述、評論、書信、動物實驗；②其他不相關顯像劑的文獻；③研究病例數小于10例及原始數據不完整的文獻；④如果相同或相似的數據出現在多篇文獻中，由兩位評估者討論后選擇最適合的文獻進行分析。

1.3 文獻篩選及質量評價

使用QUADAS-2進行質量評估。該量表主要分為4個部分：病例選擇偏倚、待評價試驗、金標準、病例流程及進展情況。每個標志性問題的回答分為“是”“否”或“不確定”，對應的風險等級判定為“低”“高”或“不確定”。前3個部分需要進行臨床適用性的評價，其判定方法與偏倚風險的原理相同，主要是根據其與評價問題的匹配程度進行判定，對應的等級也分為“低”“高”或“不確定”，只是此部分沒有標志性的問題。

1.4 文獻資料提取

將檢索到的文獻導入Endnote文獻管理器中，通過軟件自身查重功能去除重復的文獻。兩名研究人員在閱讀標題和摘要后，根據上述納入和排除標準獨立評估并納入可能符合條件的文獻。對于不確定的文獻，通過閱讀全文后決定。在閱讀全文的過程中，兩位評估者分別從文中提取作者、發表時間、研究類型、數據是否連續、患者數量、年齡、靈敏度、特異度或真陽性數、真陰性數、假陽性數、假陰性數等相關信息，并繪制圖表。然后排除不適合的文獻，如18F-choline PET/CT、骨外轉移等相關文獻。

1.5 統計學處理

基于隨機效應模型，篩選出的數據通過Stata15.0軟件midas命令分析，計算出合并靈敏度、合并特異度、診斷比值比，繪制受試者工作(receiver operating characteristic，ROC)曲線并計算曲線下面積(area under curve,AUC)、Q值。用I2統計量來評估數據之間的異質性，以P<0.05為差異有統計學意義。I2<25%時，則異質性較小；25%50%表示研究結果間存在高度異質性。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般特征

最終納入11篇文獻[3-13]，發表年限為2010-2018年，其中前瞻性研究有4篇[6,10-12]，回顧性研究有6篇[3,4,7-9,13]，其余1篇未明確說明[5]。6篇為連續性或隨機性標本[4,6,7,10-12]，3篇文中未說明標本類型[5,8,13]。文獻分別來源于日本、丹麥、荷蘭、美國、意大利、瑞典、中國。病例數量為21～115例，年齡為65～74歲。18F-NaF PET/CT相關的文獻有6篇，11C-choline PET/CT相關的文獻有5篇。納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入文獻的一般特征

續表1 納入文獻的一般特征

2.2 納入文獻的質量評價

(1)在病例選擇偏倚方面，其中6篇文獻[4,6-7,10-12]選擇連續性或隨機性標本，3篇文獻[5,8,13]未說明標本類型，但所有納入文獻中沒有診斷不明確的病例，所以病例選擇可能存在一定的偏倚，但病例選擇的臨床適用性較好，納入的病例屬于研究所需的類型。(2)在待評價試驗方面，所有研究都說明了明確診斷的方法，且在大多數研究中，診斷醫生不知道患者的臨床信息和其他影像學結果，遵循了盲法研究，少數研究未提及是否盲法，所以在待評價試驗方面偏倚風險較低，臨床適用性較好。(3)在金標準方面，所有納入的病例不可能完全獲得組織病理學結果，大多數病例通過影像學隨訪、臨床隨訪或組織病理等多種方法明確診斷。這種參考標準也能準確地區分目的疾病的狀態，所以金標準方面雖存在一定的偏倚，但其臨床適應性也較好。正是由于文獻研究中存在多種參考標準，故病例流程和病程進展情況存在偏倚，見圖1、2。

圖1 根據QUADAS-2對納入研究的質量進行評估

圖2 根據QUADAS-2對偏倚風險和臨床適用性的總結

2.3 meta分析結果

18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉移的合并靈敏度為0.96(0.89,0.98)，合并特異度為0.97(0.90,0.99)，診斷優勢比為632(124,3 223)，AUC為0.99(0.98,1.00)；11C-choline PET/CT的合并靈敏度為0.88(0.80,0.93)，合并特異度為0.98(0.94,0.99)，診斷優勢比為378(102,1 392)，AUC為0.99(0.97,0.99)，見圖3、4。

圖3 18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉移的ROC曲線

2.4 異質性評估

18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并靈敏度的I2分別為26.44(0.00,90.88)、0.00(0.00,100.00)。18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并特異度的I2分別為34.36(0.00,94.33)、42.27(0.00,100.00)。除11C-choline PET/CT合并特異度異質性較低，其余數據均存在中度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。通過逐篇排除文獻法可以發現，排除WONDERGEM等[7]研究可使18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉移的異質性降低；排除PICCHIO等[4]研究可使11C-choline PET/CT的異質性降低。

圖4 11C-choline PET/CT診斷前列腺癌骨轉移的ROC曲線

3 討 論

本研究結果顯示，18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉移比11C-choline PET/CT有更高的靈敏度，但特異度方面無明顯區別。所以，18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉移比11C-choline PET/CT可能更有優勢。

HARMON等[14]研究顯示，18F-NaF PET/CT是檢測前列腺癌骨轉移的一個非常優秀的顯像劑，且在2015年，用18F-NaF PET/CT進行全身骨顯像已經被歐洲核醫學會推薦寫入了指南[15]。還有研究顯示，11C-choline也是一個有潛力的顯像劑。11C-choline PET/CT 診斷前列腺癌骨轉移的靈敏度高達97.9%、特異性高達99.0%[5]。DYRBERG等[16]研究顯示18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT檢測前列腺骨轉移靈敏度均較好，但18F-NaF PET/CT比11C-choline PET/CT更靈敏，所以大多數的患者更傾向于選擇18F-NaF PET/CT掃描。該研究和本文結果比較接近。還有研究顯示18F-NaF PET/CT檢測骨轉移同樣比18F-FDG-PET/CT、磁共振成像和B超準確性都更高[17-19]。所以18F-NaF是一個很有潛力的顯像劑。

綜上所述，18F-NaF PET/CT對前列腺癌骨轉移的診斷較11C-choline PET/CT有更高的價值，在兩種診斷方式中，建議選擇18F-NaF PET/CT。本文不足之處在于：(1)納入的文獻數不足；(2)文獻質量存在參差不齊；(3)金標準未統一。所以，仍需要更大數據和質量更好的研究來證實兩者之間的優劣。