中藥治療登革熱的文獻分析

朱如婷， 余鋒， 朱敏， 洪永敦

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510006）

登革熱是一種由登革病毒經蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病，以出疹、高熱、肌肉骨骼酸痛、淋巴結腫大為主要臨床表現，嚴重者可出現出血、休克甚至死亡[1]。隨著全球氣候變暖、生態環境改變以及經濟與交通的迅速發展，我國登革熱的流行風險呈逐年上升趨勢，流行區域在全國蔓延擴展[2-3]。據報道，2019年我國登革熱流行區域已擴展至28個省份，報告病例超兩萬多例，已經嚴重威脅居民健康，加重社會經濟負擔[4]。目前臨床上尚無特異性治療登革熱的西藥及疫苗，現有的一些病毒抑制劑治療具有一定的局限性，體內抗病毒效果欠佳，且存在一定的毒副作用，長期 使 用 還 會 導 致 耐 藥 性 產 生[3，5]。現 有 研 究[1，6]提示，中醫藥在治療登革熱方面具有獨特優勢。本研究通過采用數據挖掘技術，分析中藥治療登革熱的用藥特點，以期為臨床運用中藥治療登革熱提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源以主題詞=“登革熱”and（全文=“中醫”or全文=“中藥”）為檢索式，檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）數據庫、萬方（Wanfang）數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等國內主要數據庫，檢索從各庫建庫時間至2020年10月發表的中文文獻。

1.2 文獻資料的篩選文獻的納入標準如下：為中藥治療登革熱臨床療效觀察的研究文獻；研究樣本量≥15例；診療方案以中藥湯劑為主；處方藥物組成完整，臨床療效確切。以下文獻予以排除：會議論文、動物研究、病例報道、綜述類等文獻；非內服湯劑；無具體處方內容及療效不顯著或無效的文獻；重復發表及無法獲得全文的文獻。

1.3 數據規范參照全國高等中醫院校規劃教材《中藥學》[7]及《中藥大辭典》[8]對錄入中藥加以統一規范。如將“生石膏”規范為“石膏”，“廣藿香”規范為“藿香”，“丹皮”規范為“牡丹皮”，“元參”規范為“玄參”，“銀花”規范為“金銀花”，“薏米”“苡仁”規范為“薏苡仁”等。

1.4 數據錄入與分析將篩選得到的文獻中的處方藥物錄入Microsoft Excel 2019。處方若是在基礎方上隨證加減的，僅錄入基礎方藥物；相同研究中隨法選方的，分開錄入處方。采用Excel 2019進行中藥頻數分析，采用SPSSStatistics 23.0統計軟件中的系統聚類算法對高頻中藥（使用頻次＞10次）進行聚類分析，采用SPSSModeler 18.0的Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 藥物頻數及頻率分析共檢索得到相關文獻883篇，依據文獻的納入與排除標準共篩選得到文獻32篇，納入處方58首，涉及中藥101味，總的藥物使用頻次為580次。高頻藥物（使用頻次≥10次）有20味。其中頻率最高的為甘草（68.97%），其次為黃芩（50.00%）、石膏（44.83%）、連翹（43.10%）、金銀花（36.21%）、牡丹皮（31.03%）、赤芍（31.03%）等。結果見表1。

表1 治療登革熱文獻處方藥物中使用頻次≥10次中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 10 times in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.2 藥物功效分類101味中藥根據藥效可歸為清熱藥、解表藥、補益藥、化濕藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥等16類，使用頻率居于前5位的藥物類別分別為清熱藥、補益藥、解表藥、化濕藥、利水滲濕藥，累計頻率達87.58%。其中，清熱藥使用頻次最多，且以清熱涼血、清熱解毒和清熱瀉火的藥物為主。結果見表2。

表2 101味治療登革熱文獻處方藥物的功效分類Table 2 Therapeutic action categories of the 101 herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.3 高頻藥物關聯規則分析設置支持度≥20%，置信度≥90%，運用SPSSModeler 18.0的Apriori算法對20味高頻藥物進行關聯規則分析，共得到7個關聯規則。支持度和置信度最高的2組藥對分別為“牡丹皮-水牛角”“石膏-知母”，結果見表3與圖1。圖1的關聯規則展示圖反映了藥物之間的關聯程度，線條粗細表示藥物間關聯度強弱。由圖1可知，甘草、黃芩、石膏之間關系最密切。

圖1 治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的關聯規則網絡展示圖Figure 1 Network diagram of the association rules of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表3 治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的關聯規則分析Table 3 Association rule analysis of the 20 highfrequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.4 高頻藥物系統聚類分析運用SPSSStatistics 23.0統計軟件中的系統聚類算法對20味高頻藥物進行聚類分析，結合相關中醫學理論，共得到中藥聚類組合5個。結果見表4、圖2。

圖2 治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的聚類樹狀圖Figure 2 Dendrogram for cluster analysis results of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表4 治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的聚類分析結果Table 4 Clustering results for the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

3 討論

登革熱屬中醫學“瘟疫”范疇，好發于夏秋季，病因多為正氣不足，感受疫癘邪氣，病機主要為熱毒內盛、毒瘀交阻，中醫證素包括“濕、瘀、熱、毒”。中醫藥治療該病有一定的療效，但各醫家理論無法完全統一，臨證遣方用藥繁雜多樣。

本研究采用數據挖掘技術分析近年來發表的臨床研究文獻中治療登革熱的中藥處方特點。分析結果顯示，治療登革熱文獻處方藥物使用頻率居前的藥物有甘草、黃芩、石膏、連翹、金銀花、牡丹皮等。甘草味甘性平，具有解毒、調和藥性之功，《本草圖經》謂其“解百毒，為眾藥之要”。研究[9-10]表明，甘草具有多種有效活性成分，可通過降低炎癥因子的釋放、抑制花生四烯酸環氧化酶途徑等減少前列腺素E2（PGE2）的合成，進而發揮抗炎作用。甘草酸具有糖皮質激素樣作用，具有較好的抗病毒效果。黃芩味苦性寒，清熱瀉火及燥濕解毒之力強，其有效成分黃芩苷可干擾和阻滯病毒復制，對多種病毒具有較好的抗病毒作用，且毒副作用小[11-12]。石膏味甘辛，性大寒，善清肺胃火，可用于治療各種熱病，《本草經疏》謂其“大寒而兼辛甘，能除大熱”。研究[13-14]表明，石膏可通過抑制體溫調節中樞起到退熱作用。此外，石膏富含多種微量元素，與藥物成分結合后可進入細胞達到抗病毒作用。金銀花、連翹性寒，配伍出自《溫病條辨》名方銀翹散，具有辛涼宣解之功。金銀花有效成分綠原酸、金絲桃苷及連翹有效成分連翹酯苷A均可抑制病毒復制，并可調節免疫功能，增強抵抗力[15]。牡丹皮性味辛苦微寒，善入血分，清營血熱，其有效成分丹皮酚具有明顯消炎、抗菌、抑制病毒等作用[16]。

治療登革熱文獻處方藥物的藥效歸類結果顯示，清熱藥、補益藥、解表藥這3類藥使用最多，其中清熱藥中更以涼血解毒類中藥多見。登革熱為暑濕疫毒致病，初起在肺衛，進一步入里化熱，又因傳變迅速，隨即深入營血，正如葉天士謂“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包”。治法遵循《溫熱論》中所言，在衛可汗之，治以辛涼解表，因暑濕疫毒極易入營入血，需早施涼血散血以先安未受邪之地，此為中醫整體辨治觀念的體現。另外，《黃帝內經》言“邪之所在，皆為不足”，強調正氣在疾病過程中的作用，因而施治中常配伍補益劑以扶正?？梢?，臨床治療登革熱以清解疫毒、涼血化瘀為主要治則，兼以扶正解表，切合本病病機特點。

對治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的關聯規則分析結果顯示，常用藥物組合有牡丹皮-水牛角、石膏-知母、赤芍-生地黃、牡丹皮-生地黃等。其中牡丹皮、赤芍、水牛角、生地黃為《備急千金要方》名方犀角地黃湯的藥物組成，善清血分熱毒。水牛角咸寒，清營涼血而解熱毒為君，生地黃甘苦而寒，清熱涼血而養陰津為臣，佐以牡丹皮、赤芍涼血活血而散瘀。諸藥配伍，涼血止血而不留瘀，熱清血寧而不動血。石膏、知母入肺胃經，為張仲景常用藥物配伍組合。石膏辛甘大寒以清瀉，知母苦寒質潤而偏滋，兩藥配伍，清中有潤，潤中有散，而清熱除煩之力更勝。

治療登革熱文獻處方的20味高頻藥物的聚類分析結果顯示，可將高頻藥物歸為5個聚類。核心組方C1（石膏、生地黃、知母、梔子、水牛角、玄參、牡丹皮、赤芍）均由清熱涼血、瀉火解毒類中藥組成，可視作白虎湯、犀角地黃湯加減化裁而來。現代藥理研究[17]表明，犀角地黃湯可通過抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達，抑制巨噬細胞的趨化及吞噬作用，減少相關炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥，發揮抗炎作用。白虎湯可通過降低機體TNF-α、白細胞介素6（IL-6）的水平，從而抑制PGE2分泌，起到降溫作用[18]。核心組方C2（半夏、藿香）的配伍組成出自明代吳又可《溫疫論》半夏藿香湯，具有芳香避穢、化濕和中功效?！稖責崾钜呷珪费浴耙邭舛酀瘛保稖匾哒摗费浴皞畷r疫，皆能傳胃”，提示瘟疫的治療需重視從濕論治，顧護脾胃。核心組方C3（金銀花、葛根、柴胡、青蒿、淡竹葉、板藍根、連翹、大青葉）由辛涼平劑銀翹散加減化裁而來，方中金銀花、連翹輕清透散，并走于上，既能宣肺透表，又清熱解毒；淡竹葉味辛質輕入肺經，善清氣分熱；柴胡入少陽，葛根入陽明，合則發表解肌，清解二經之熱；大青葉、板藍根性寒善解毒。此皆辛涼與清解相配，可芳香避穢，透達內郁之溫邪。動物及臨床研究[19-21]表明，銀翹散含數十種活性成分，具良好的抗病毒活性，其機理可能與阻滯機體應激、抑制免疫應答等有關；同時其還具有抗炎、退熱作用。核心組方C4（黃芩）與核心組方C5（甘草）提示登革熱的治療以清熱解毒為主。

綜上，本數據挖掘分析結果提示，近年來發表的臨床研究文獻中治療登革熱的中藥處方特點如下：治療原則總以清解疫毒、涼血化瘀為主，兼以扶正解表。選方用藥以“銀翹散”辛涼透邪；以“白虎湯”清瀉氣分熱；以“犀角地黃湯”清解血分熱毒；以“半夏藿香湯”化濕和胃，化濁避穢。用藥特點切合葉天士衛氣營血辨治理論，并重視顧護脾胃，可為臨床選用中藥提供一定參考。但因本文獻數據挖掘未能根據辨證分型分析中藥治療登革熱的用藥規律，研究結論有待今后進一步的臨床研究加以證實。