通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆臨床療效和安全性Meta分析

張令霖， 連新福， 陳昕， 白永軍， 趙晶

（1.南方科技大學醫(yī)院，廣東深圳 518055；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東珠海 519015）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種臨床常見的癡呆類型，指由于各種腦區(qū)低灌注腦血管疾病導致的嚴重獲得性智能損害綜合征，臨床主要以認知功能、行為記憶等方面出現(xiàn)功能性障礙為表現(xiàn)，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，可嚴重威脅患者生命健康和生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[1]。高血壓、心臟病、腦卒中以及腦萎縮等疾病是血管性癡呆的重要危險因素[2]。研究表明，腦卒中患者發(fā)生血管性癡呆的機率明顯高于非腦卒中患者，并且腦卒中發(fā)病率逐年上升，發(fā)病群體亦呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢[3]。目前臨床上治療血管性癡呆主要采用多奈哌齊、吡拉西坦等藥物來改善患者癥狀及提高患者生活質(zhì)量，但部分患者用藥后會出現(xiàn)頭暈、頭痛、精神紊亂等不良反應。中醫(yī)藥治療血管性癡呆具有臨床療效確切且安全性較高的特點[4]。本研究采用系統(tǒng)評價的方法分析通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的療效和安全性，以期為中醫(yī)藥治療血管性癡呆提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，結(jié)合手工檢索相關(guān)雜志，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2020年11月。中文檢索詞采用“通竅活血湯”“血管性癡呆”等，英文檢索詞采用“Tongqiao HuoxueDecoction”“vascular dementia”等。

1.2 納入標準①文獻類型：采用通竅活血湯聯(lián)合口服西藥與常規(guī)療法（觀察組）對比口服西藥與常規(guī)療法（對照組）治療血管性癡呆的隨機對照試驗（RCTs）；②研究對象：RCTs的患者為參照權(quán)威診斷標準明確診斷[5]的血管性癡呆患者，年齡、性別、國籍、民族、信仰等不受限制；③干預措施：對照組采用口服西藥與常規(guī)療法（以下簡稱西藥治療），觀察組的干預措施為在對照組的基礎(chǔ)上加用通竅活血湯治療；④結(jié)局指標：臨床總有效率[總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]、簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）評分及不良反應。

1.3 排除標準①動物實驗研究、經(jīng)驗總結(jié)及個案等非臨床隨機對照試驗的文獻；②受試者合并有心肺、胃腸等嚴重疾病的文獻；③干預措施可能受到其他治療藥物干擾的文獻；④數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯誤的文獻；⑤重復發(fā)表的文獻（取其中1篇）。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價由2名專業(yè)研究人員獨立提取納入文獻的基本信息，內(nèi)容包括作者及發(fā)表年份、樣本量、治療措施、用藥療程、結(jié)局指標等。根據(jù)Cochrane評價員手冊進行方法學質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：隨機序列的生成是否正確；是否實施分配隱藏；是否實施盲法；結(jié)局指標是否完整；是否存在選擇性報告；是否存在其他偏倚。當兩人評價出現(xiàn)分歧時可相互討論或請教相關(guān)專家決定。

1.5 統(tǒng)計方法采用RevMan 5.3軟件對合并后的結(jié)局指標數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類變量以比值比（OR）表示合并效應量，連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）表示合并效應量，區(qū)間估計以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性分析方法如下：若P≥0.1，I2≤50%時，可認為文獻之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；否則，則認為文獻之間存在一定的異質(zhì)性，可進行亞組及敏感性分析以減小異質(zhì)性，然后采用固定效應模型分析。若經(jīng)處理后，異質(zhì)性仍然較大，則采用隨機效應模型分析。繪制漏斗圖檢測潛在的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。共納入16項研究[6-21]，包括1 415例血管性癡呆患者，其中對照組707例，觀察組708例。所有研究的對照組均采用口服西藥與常規(guī)療法治療，觀察組均采用通竅活血湯聯(lián)合口服西藥與常規(guī)療法。16項研究均提及“隨機”；12項研究[6-10，14-19，21]說明了隨機分組方式，其中11項研究[6-10，15-19，21]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[14]采用隨機信封法。所有研究均未說明是否實施分配隱藏及盲法；各研究用藥療程在4周~3個月之間。納入文獻一般情況見表1，納入文獻的偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入的通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的總體偏倚風險評估結(jié)果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overall included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

表1 納入的通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的基本特征Table 1 General data of the included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

圖1 通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總體有效率所納入的研究中有14項研究[6-19]報道了總體有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.99，I2=0%，表明研究之間不具有異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的總有效率顯著高于單純西藥治療[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40）]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。結(jié)果見圖3。

圖3 通竅活血湯聯(lián)合西藥對比單純西藥治療血管性癡呆總體有效率的森林圖Figure 3 Forest plot of the total effective rate in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.2 MMSE評分所納入的研究中有14項研究[6-7，9-15，17-21]報道了MMSE評分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.000 01，I2=76%，表明研究之間具有異質(zhì)性，但考慮到各研究的異質(zhì)性并非主要是臨床及方法學導致的，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療改善血管性癡呆的MMSE評分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99）]，與單純西藥治療比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。結(jié)果見圖4。

圖4 通竅活血湯聯(lián)合西藥對比單純西藥改善血管性癡呆患者簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）評分的森林圖Figure 4 Forest plot of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone in improving MMSE scores of vascular dementia patients

2.2.3 用藥安全性所納入的研究中有5項研究[6-7，10-12]報道了用藥安全性情況，各組發(fā)生的不良反應以消化道癥狀、胸悶心痛、頭暈、睡眠障礙、肌肉痙攣等為主。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.95，I2=0%，表明研究之間不具有異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的用藥后不良反應發(fā)生率與單純西藥治療比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。結(jié)果見圖5。

圖5 通竅活血湯聯(lián)合西藥對比單純西藥治療血管性癡呆不良反應的森林圖Figure 5 Forest plot of the adverse reaction in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.4 敏感性分析對存在異質(zhì)性的研究通過逐個剔除單個研究后，對余下研究進一步作Meta分析，其結(jié)果與整體合并分析均無明顯差異，可認為本次研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

2.2.5 發(fā)表性偏倚通過對報道了總體有效率的14項研究進行繪制漏斗圖，分析其發(fā)表性偏倚情況。結(jié)果顯示：圖形呈集中分布，且左右基本對稱，表明各項研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。結(jié)果見圖6。

圖6 通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the analysis results for publication bias in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

3 討論

血管性癡呆屬于中醫(yī)學中的“癡呆”范疇，古代醫(yī)家認為血瘀閉阻腦絡(luò)是該病的基本病機之一[4]。清代醫(yī)家程鐘齡在《醫(yī)學心悟》中指出：“若心經(jīng)不語，必昏冒全不知人，或兼直視、搖頭等癥，蓋心不受邪，受邪則殆，此敗癥也。若胞絡(luò)受邪，則時昏時醒，或時自喜笑”。該書首次指出癡呆與中風、眩暈等病有關(guān)，認為癡呆多因中風、眩暈日久不愈，損傷正氣；或久病入絡(luò)，腦脈痹阻而致。王清任在《醫(yī)林改錯》中再次強調(diào)“久病入絡(luò)即瘀血”，并主張采用通竅活血湯進行治療。通竅活血湯由麝香、川芎、桃仁、紅花、赤芍、大棗、老蔥、鮮姜等藥物組成，其中麝香開竅醒神、活血止痛，川芎、桃仁、紅花活血行氣、祛風止痛，赤芍散瘀止痛、涼血消腫，大棗調(diào)和肝脾，老蔥、鮮姜通陽散寒，全方合用具有活血化瘀、通竅活絡(luò)的功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可有效降低腦組織中一氧化氮、內(nèi)皮素1、氧自由基的含量，促進腦代謝，提高腦細胞對氧氣和糖類等營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，從而緩解癡呆癥狀[22]。王鑫銘[23]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能明顯降低血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元細胞內(nèi)乙酰膽堿酯酶（AchE）、Ca2+的濃度，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶抗體（CHAT）濃度，從而達到緩解神經(jīng)細胞損傷的作用。另外，葛朝亮等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能有效改善血管性癡呆大鼠模型的癡呆癥狀，并認為其作用機制可能與糾正海馬CA1區(qū)椎體細胞的異常病理形態(tài)以及提高腦皮質(zhì)中乙酰膽堿的水平有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示：在運用單純常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加服通竅活血湯，可明顯提高血管性癡呆治療的臨床療效[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40），P＜0.000 01]，改善MMSE評分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99），P＜0.000 01]，且不會明顯升高不良反應的發(fā)生率[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。但本研究尚存在以下局限性：首先，所有原始研究均為單一中心的小樣本研究，結(jié)論代表性較差；其次，納入的文獻方法學質(zhì)量較低，有4項研究未說明具體的隨機分組方法，所有研究均未說明是否實施分配隱藏及盲法，不可避免會出現(xiàn)各類偏倚；再次，用藥療程不統(tǒng)一，各研究用藥療程為4周~3個月不等，也會造成治療效果的差異。因此，仍需要納入更多設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行摹⒋髽颖尽⒉僮鲊栏竦碾p盲隨機對照試驗文獻，以進一步驗證其臨床療效和安全性。