云南瑞麗新型冠狀病毒肺炎臨床特征及中醫藥治療的真實世界研究

蔡怡航， 王懷體， 翁衡， 何澤慧， 劉云濤， 唐麗娟， 郭建文， 張忠德

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.瑞麗市中醫傣醫醫院，云南瑞麗 678600；3.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120）

2021年3月，云南瑞麗發生新型冠狀病毒肺炎的小范圍流行，截至2021年6月13日，共報告本土病例117例。瑞麗市位于云南省德宏傣族景頗族自治州，與緬甸山水毗鄰，地理環境獨特，多民族聚居于此。根據現有文獻研究[1-5]報道，不同地域、不同種族的新型冠狀病毒肺炎患者在臨床表現、中醫證候特點、中藥使用、住院風險、入住重癥醫學科（ICU）風險和死亡風險等方面可能存在差異。基于瑞麗市與國內其他地區地理位置、生活習慣、特色文化等方面的差異，本研究對云南省瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征、中醫藥應用及預后等進行分析，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源收集2021年3月至6月13日云南省德宏州瑞麗市的新型冠狀病毒肺炎的確診病例，共117例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準參照國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（以下簡稱《方案》）的診斷標準與臨床分型。其中確診病例為疑似病例同時具備以下病原學或血清學證據之一者：（1）實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測新型冠狀病毒核酸陽性；（2）病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；（3）新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；（4）新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉為陽性或恢復期IgG抗體滴度較急性期呈4倍及以上升高。臨床分型為無癥狀感染者、輕型、普通型、重型、危重型。

1.2.2 納入標準于2021年3月至6月在云南省德宏州瑞麗市確診為新型冠狀病毒肺炎，且病歷資料完整的患者。

1.2.3 排除標準不符合納入標準，病歷資料存在嚴重缺失的患者。

1.3 資料收集使用統一、規范的數據提取表格采集病例住院信息。臨床醫師記錄研究病歷，將研究病歷、各類檢查單的資料上傳數據管理系統。數據校對正確后，由數據管理員、臨床醫師等共同鎖定數據。住院病歷作為原始文件妥善保存，所有原始數據存儲在安全地方，防止數據受到破壞。數據庫由專人負責管理，嚴格執行數據使用管理規定，確保臨床數據的安全保密，研究過程中受試者個人隱私得到充分保護。資料收集內容包括：（1）人口學信息：包括姓名、性別、年齡、國籍、臨床診斷等；（2）癥狀體征：參考《中醫臨床診療術語》、《中醫臨床常見癥狀術語規范》對患者住院期間的癥狀、體征信息進行采集、統一；（3）中醫證候特征：根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》，采集入院記錄中的“中醫證型”，對“辨證不適用”者進行保留；（4）處方信息：采集住院期間處方中藥，依據《中華人民共和國藥典》（2020年版）對中藥名稱進行規范，如統一“馬蹄香”“蜘蛛香”為“蜘蛛香”，統一“制遠志”“蜜遠志”為“遠志”等；（5）預后情況：包括是否出院、出院時間、肺部影像學改善、出院后核酸復陽等。

1.4 數據處理和統計分析使用廣東省中醫院大數據智能處理與知識服務系統（登記號：2017SR561055）進行數據處理和分析挖掘。該系統[6]可基于本體知識庫和深度學習推理建模技術建立知識自動化構建框架，在關聯規則（association rules）、聚類分析（variable clustering analysis）等傳統數據挖掘方法基礎上，利用知識圖譜（knowledge graph）模型，對住院病歷的病癥方藥信息進行知識地圖構建和關聯分析，從而挖掘潛在用藥規律。相關性分析利用卡方檢驗進行單因素分析，在邏輯回歸（Logistic regression）、諾莫圖（nomogram）多因素分析及算法等統計基礎上進行多元分析，進而分析不同因素之間的內在聯系。計量資料以均數±標準差（±s）進行統計描述，計數資料以率或構成比進行統計描述。單因素和多因素分析結果均在SPSS 17.0統計軟件上進行驗證。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學信息納入瑞麗市新型冠狀病毒肺炎的本土確診病例117例，其中男40例，女77例；年齡最大68歲，最小1歲，平均（32.74±11.98）歲；臨床分型：無癥狀感染者24例（20.51%），輕型33例（28.21%），普通型58例（49.57%），重型2例（1.71%），無危重型病例。患者來源于不同國籍，包括中國籍66例（56.40%）、緬甸籍50例（42.70%）、泰國籍1例（0.90%）。基礎疾病包括高血壓（7例）、乙型肝炎（3例）、糖尿病（1例）、肺結核（1例）、慢性闌尾炎（1例）、腫瘤（1例）、慢性腎衰竭（1例）等。

2.2 癥狀體征有明顯癥狀體征記錄者75例，最常見的癥狀為咳嗽（占25.64%），其次為咳痰、頭痛、乏力（出現頻率＞10%）；便秘、失眠、流涕、發熱、咽癢、汗出、鼻塞、惡心、口干、胸悶、肌肉酸痛等癥狀不常見（出現頻率＜10%）。結果見表1。

表1 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者住院期間臨床特征Table 1 The clinical characteristics of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.3 中醫辨證論治情況

2.3.1 中醫證型住院期間明確辨證為寒濕郁肺證73例（62.39%），疫毒閉肺證19例（16.24%），其他辨證包括濕熱蘊肺證、肺衛郁熱證、津傷腸燥證、血虛風燥證、陰虛毒戀證、濕熱困脾證、氣陰兩虛證等。

2.3.2 中藥使用情況117例患者中2例未使用中藥，其中1例為1歲幼兒，1例為腎功能衰竭維持透析患者；115例使用中藥治療，中醫參與度為98.29%。住院患者中使用清肺排毒顆粒者為99例，占總人數的84.62%，其中單獨使用清肺排毒顆粒者30例，清肺排毒顆粒聯合中藥湯劑者69例。對中藥處方進行分析，共涉及中藥148種，使用頻次共8 449次。使用頻次排前10位的中藥為藿香、茯苓、白術、甘草、薏苡仁、金銀花、桔梗、連翹、黃芩、太子參。結果見表2。

表2 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者中藥使用情況（頻次＞100次）Table 2 The medication frequency（>100）of the herbs for the treatment of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.3.3 中藥知識地圖根據中藥處方組合構建中藥共現矩陣，利用歐拉距離公式計算兩兩關系，通過距離閾值調節構建中藥復雜網絡，并利用網絡社群算法計算藥物常見組合和相互關系。中藥知識地圖顯示藥物組合如下：C1：藿香、薏苡仁；C2：當歸、梔子、牡丹皮、百合；C3：白芷、辛夷、蒼耳子、獨活；C4：大黃、桃仁、白芍；C5：天花粉、烏梅、冬瓜仁、柏子仁、龍膽草、肉桂、牛蒡子、白鮮皮；C6：北沙參、五味子、葳蕤、桑葉、枳殼；C7：炙甘草、細辛、豬苓、山藥、射干；C8：谷芽、桑白皮、白薇、厚樸等。中藥知識網絡圖反映了處方為化濕、解表、清熱、養陰等藥物組合，可與真實世界治療方案相互印證。結果見圖1。

圖1 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎病例中藥知識地圖Figure 1 The knowledge map of the herbs for the treatment of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.4 預后情況

2.4.1 整體預后情況截至2021年6月13日，經治療好轉、符合《方案》出院標準者116例，在院1例（普通型），無死亡病例。出院患者平均住院時間為（26.66±14.82）d，最長住院天數為68 d，最短住院天數12 d。住院期間肺部影像學檢查顯示急性滲出性病變者共60例，經治療后肺部滲出性病變均有減少或吸收。116例出院患者出院后復查核酸，結果陽性者（簡稱“復陽”）為63例，占總出院人數的54.31%。

2.4.2 核酸復陽的影響因素分析根據以上結果，與其他地區比較，瑞麗患者表現出明顯的高復陽率。為進一步了解高復陽率的影響因素，我們對可能影響核酸復陽的因素進行相關性分析。單因素分析提示住院時間對核酸復陽有影響（P＜0.01），性別、國籍、年齡、臨床分型、肺部影像學病變對核酸復陽無顯著性影響，差異無統計學意義（P＞0.05）。由于未使用中藥的病例較少（2例），因此難以明確中藥對核酸復陽的預防作用。結果見表3、圖2。

圖2 瑞麗市新型冠狀病毒肺炎病例核酸復陽與住院天數的單因素分析Figure 2 Correlation of the hospitalization days with the re-positive nucleic acid testing of the COVID-19 patients in Ruilicity

表3 核酸復陽影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the factors of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity [例（%）]

諾莫圖提示出院后核酸檢測復陽受住院時間影響最大，即住院時間越長，出院后越容易核酸檢測復陽。結果見圖3。

圖3 核酸檢測復陽相關性諾莫圖Figure 3 Nomogram for the correlation analysis of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity

采用非條件逐步Logistic回歸分析性別、國籍、年齡分段、臨床分型、肺部影像學病變、住院時間分段，結果提示模型差異有統計學意義（P＜0.001），預測符合率為76.3%，其中明確住院時間是危險因素（P＜0.001），提示住院天數與核酸檢測復陽呈正相關關系。結果見表4。

表4 核酸檢測復陽影響因素的非條件逐步Logistic回歸分析Table 4 Unconditional logistic regression analysis of the factors of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity

3 討論

瑞麗市位于云南省德宏傣族景頗族自治州，屬南亞熱帶季風性氣候，西北、西南、東南三面與緬甸山水毗鄰，此次新型冠狀病毒肺炎患者國籍包括中國籍、緬甸籍、泰國籍，病毒傳播鏈復雜，但已有報道瑞麗疫情新冠病毒全基因組序列高度同源，與緬甸上傳全球共享流感數據倡議組織（GISAID）數據庫的28條基因組序列同屬B.1.36.16進化分支，高度疑似引起瑞麗疫情的病毒通過人或物從緬甸輸入，且與國內其他地方由輸入導致的本土聚集性疫情的病毒的基因組不存在關聯性，說明不是國內各地本土疫情導致的繼發性傳播，未發現病毒變異情況[7]。

瑞麗市新型冠狀病毒肺炎發病以青中年女性居多，病情較輕，臨床分型集中在無癥狀感染者、輕型、普通型，重型比例低。相對于其他地區，部分瑞麗市患者住院期間未訴明顯不適，有癥狀者以呼吸系統癥狀為主，包括咳嗽、咳痰等，發熱病例數少，部分存在焦慮、失眠等情況。預后方面，經治療后至目前僅有1例未出院，平均住院時間為（26.66±14.82）d，最長住院時間為68 d。與其他地區比較，部分患者住院期間癥狀及肺部病變均有改善但核酸仍持續陽性，出院延遲，直接導致平均住院時間延長。

瑞麗市新型冠狀病毒肺炎治療采用中醫病證結合方案，中醫辨證以寒濕郁肺證、疫毒閉肺證為主，治療根據患者實際情況合理使用清肺排毒湯（顆粒），使用率為84.62%；除此之外，瑞麗還結合當地病例特點進行辨證論治用藥，總的治療原則體現了扶正祛邪，重視清熱、芳化、益氣并舉，常用化濕、解表、清熱、養陰等藥物組合，蜘蛛香、靈芝等地方藥材的使用比較普遍。

另外，瑞麗市新型冠狀病毒肺炎出院患者呈現“高復陽率”的特點。“復陽”是指新型冠狀病毒肺炎患者治療好轉出院后，再次出現病毒核酸檢測陽性[8]，“復陽”往往延長康復患者的隔離時間。根據現有文獻，新型冠狀病毒肺炎的“復陽”現象廣泛存在[9-12]，出院后核酸檢測復陽率為從2.4%到69.2%不等[13-19]，可持續1～38 d[20]。此次瑞麗市新型冠狀病毒肺炎“復陽率”高達54.31%，值得臨床和科研工作者的高度重視。目前，“復陽”可能的影響因素尚不確定，機制也不明確，相關假設涉及實驗室錯誤、病毒再感染、病毒重新激活及病毒殘留等[21]。國內外學者多主張“復陽”不等于復發，但“復陽”患者可能存在的傳播風險如何？目前的處理建議（包括加強出院病例隨訪、規范出院病例及密切接觸者管理以及對可能污染的環境進行徹底消毒處理等）是否科學合理或存在過度預防？這些問題仍需要長時間的觀察及相關研究的論證。

綜上所述，瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者呈現一些獨特的臨床特征，尤其是“高復陽率”給新冠防控帶來新的挑戰，因此積極尋找“復陽”的影響因素及其內在機制，探索降低復陽率的干預方案以及對“復陽”患者的管控方案等，是未來研究的重要內容。根據對瑞麗市新型冠狀病毒肺炎的中藥處方分析，國家方案對整體辨治仍具有指導價值，同時還應重視疾病在不同地方的特征，因地制宜運用中醫藥，并充分發揮地方藥材在新型冠狀病毒肺炎治療中的作用。