妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷影響的meta分析

王 杰,郝 玲,李賀嘉,苗佳麗,趙 倩,任常軍

(河北醫科大學第一醫院兒科，河北 石家莊 050011)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是圍產期常見疾病之一，發病率近年來較前有所上升。本病可使胎兒所處的宮內環境變差，從而影響胎兒的生長以及發育[1]。由于GDM發病率比較高，對子代預后有不良影響，目前部分學者對此進行了研究[2]。近些年，有研究結果表明，GDM對于子代神經行為發育產生一定的影響，也是低血糖腦損傷高危因素，然而對新生兒腦損傷的研究仍然較少[3]。本研究旨在通過meta分析探討GDM對新生兒腦損傷的影響，為臨床早期診斷和治療提供依據。現將 Meta分析的研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略:檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、維普系列數據庫(VIP)、Cochrane Library、PubMed、web of Ssience、EMBASE等數據庫以及其他途徑(中國臨床試驗注冊中心、美國臨床試驗注冊中心)。此外，手工檢索了納入文獻的參考文獻。文獻語種限定為中文和英文，全面收集自建庫至2021年3月12日發表的關于妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷的研究文獻。檢索詞英文為“Diabetes,Gestational、 Newborn、Brain Injury”等，中文為“妊娠期糖尿病、新生兒、腦損傷”等。

1.2文獻納入與排除標準:納入標準：①以上各數據庫自建庫開始至2021年3月12日發表的有關妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷的影響的原創性研究；②文獻研究的類型為病例對照(case-control)；③實驗組為GDM孕婦分娩的新生兒(除外早產兒)，對照組為正常孕婦分娩的新生兒(除外早產兒)。④結局指標為子代檢查出有腦損傷；⑤報告結果為比值比(OR)、相對應的95%可信區間(CI)，或者可獲取計算這些指標的數據。排除標準：①重復發表的文獻；②綜述、系統評價、評論及動物實驗；③研究內容不吻合或干預措施/對照措施不一致；④實驗設計不嚴謹或實驗方法不吻合；⑤無法獲取全文；⑥結局指標不一致。

1.3文獻資料提取:對初篩的文獻由王杰、郝玲兩個人獨立篩選，提取數據。提取內容包括文獻所發表的年份、第一作者、對照組及實驗組總人數、對照組及實驗組腦損傷的人數、診斷腦損傷方式、研究類型、比值比(OR)及95%可信區間(CI)等。在提取完成之后，交由李賀嘉、趙倩對提取的資料結果進行校對檢查，通過小組討論和咨詢專業的統計學人員對數據間的差異進行處理。

1.4文獻質量評價:苗佳麗、任常軍參照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表對文獻進行質量評價。當評分≥7分時，可視為高質量文獻。否則為低質量文獻。

1.5統計學分析:計算合并的OR值及95%CI。采用I2值和Cochran Q檢驗進行異質性檢驗，若I2>50%或P≤0.1，表明結果存在異質性，采用隨機效應模型(REM)分析；反之，則采用固定效應模型(FEM)分析。通過逐一剔除納入的單個研究的方法進行敏感性分析以檢測結果的穩定性。采用漏斗圖、Egger's、Begg偏倚檢驗評估潛在的發表偏倚。森林圖制作采用Review Manager(RevMan)5.3軟件進行，其余統計分析(如敏感性分析、發表偏倚檢測)均采用Stata14.1軟件進行。

2 結 果

2.1文獻納入結果:共檢索到421篇文獻。通過閱讀文獻標題、瀏覽文獻摘要、通讀全文等步驟，排除不符合納入標準的文獻，最終納入中英文文獻共計13篇[4～16]。文獻納入流程見圖1。

圖1 文獻納入流程圖

2.2納入文獻的特征:納入的13篇文獻總樣本量為2077，其中實驗組總人數為881人，對照組總人數為1196人；13篇均為病例對照研究；13篇文獻NOS評分均≥7分，都為高質量文獻。納入文獻的基本情況見表1，NOS評分見表2。

2.3Meta分析結果:Meta分析顯示各研究間存在異質性(I2=73%，P<0.0001)，采用REM進行分析。結果顯示：孕婦妊娠期糖尿病增加新生兒腦損傷患病風險(OR=21.91，95%CI：8.98～53.50)，且差異具有統計學意義(P<0.05)，如圖2。

圖2 妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷影響森林圖

表1 納入文獻的基本情況

表2 納入文獻NOS量表評分結果

2.4敏感性分析及發表偏倚:逐一剔除單個研究后，合并OR值均在95%置信區間(8.98～53.50)內，OR值從19.05[95%CI：7.61～47.69]到27.63[95%CI：11.02～69.25]，發現前后合并效應值并未發現明顯變化。本研究得出的結果相對穩定，如圖3。本研究漏斗圖雖少數研究在漏斗外，但多數研究均聚集在漏斗內，大致成對稱分布，如圖4。同時采Begg檢驗(P=0.807>0.05)和Egger檢驗(P=0.059>0.05)顯示本研究不存在發表偏倚，結果穩健，結論可靠。

圖3 妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷影響敏感性分析圖

圖4 妊娠期糖尿病對新生兒腦損傷影響漏斗圖

3 討 論

GDM所致的腦損傷類型呈多種形式，如新生兒低血糖腦損傷、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒顱內出血等。結合本meta分析結果，對GDM導致腦損傷的具體機制及其高危因素進行分析對減少腦損傷的發生有重要意義。

3.1妊娠期糖尿病引起低血糖腦損傷:新生兒低血糖腦損傷是GDM引起的腦損傷最常見類型。GDM孕婦分娩后，新生兒體內胰島素處于較高水平，胰高血糖素分泌減少，容易造成新生兒的低血糖[17]。低血糖如果持續時間較長，或發生次數較多，因糖原儲備不足，物質合成會受到一定的影響，導致不可逆的腦損傷。

3.2妊娠期糖尿病引起缺氧缺血性腦病:GDM孕婦妊娠時子宮內可發生相對的胎兒缺氧，并且高胰島素血癥會刺激胎兒有氧代謝。低氧、高胰島素血癥使GDM胎兒循環中的血管生成因子刺激胎盤血管生成，導致血氧的供應減少，嚴重時可造成HIE。但國外學者Rossi AC[18]未把GDM列為引起HIE高危因素，可能與納入病例數不足及種族差異引起，故還需臨床上進一步探討與研究。

3.3妊娠期糖尿病引起顱內出血:當胎兒發生慢性宮內窘迫時，機體存在缺氧或酸中毒，可直接損傷腦血管，胎兒的腦血管自身調節功能相對不完善，導致血流量波動變化和血管壁變形，滲透性發生改變，引起血管破裂出血[19]。孕婦血糖濃度升高，也可導致胎兒腦血管的滲透壓升高，從而引起顱內出血。國外研究證實了經陰道分娩是ICH獨立危險因素[20]，部分GDM孕婦陰道順產分娩時，因子代體重較大，胎兒頭顱會受到母親骨盆產道的擠壓，導致腦部血管結構和功能受損，未成熟的毛細血管極易破裂出血。

3.4妊娠期糖尿病引起膽紅素腦病:當胎兒發生慢性宮內窘迫時，也可致新生兒促紅細胞生成素(Erythropoietin)的生成增加以及隨后的紅細胞增多癥(Polycythemia)和高膽紅素血癥(Hyperbilirubinemia)。如果高膽紅素血癥程度較重、出現時間早、進展速度快，很可能會出現膽紅素腦病。

3.5妊娠期糖尿病引起早產兒腦損傷:其原因可能與孕婦血液中血紅蛋白(HB)攜氧能力不足及顱內出血有關。本meta分析中，周靜[4]根據胎齡不同，對GDM孕婦所分娩新生兒發生腦損傷進行了研究。但因納入文獻中僅只有周靜1篇文獻研究包含早產兒，故本研究未納入周靜研究中早產兒組數據，未來還需要納入更多早產兒腦損傷的研究。

3.6預防GDM引起的新生兒腦損傷措施:①加強對于GDM孕婦的健康教育。②盡早對于新生兒進行腦損傷相關檢查。GDM所致的腦損傷可能是某一種類型，也可能是同時有多種類型。出生后最初12h內進行常規血糖篩查，預防低血糖引起的腦損傷。對于存在腦損傷高危因素的新生兒，生后6h內即應檢查振幅整合腦電圖。也可以進行顱腦超聲或NBNA評分，NBNA評分雖帶有一定主觀性，但實用性較高，可早期發現異常情況。早期發現有腦損傷的新生兒，進行早期診斷和治療，可以更好的改善預后結局。

3.7本研究異質性原因分析:本研究嚴格按照納入標準篩選。本研究納入的13篇文獻中，在診斷結局指標新生兒腦損傷方式上存在差異。有顱腦超聲(3篇)、腦電圖(1篇)及NBNA評分(9篇)三種形式，是引起本研究存在臨床異質性的原因。黃星2004[15]的研究中，實驗組根據血糖不同(是否>9.5mmoL/L)分為A、B兩組，本研究對于實驗組(A、B)進行了合并。另外，周靜2020[4]根據胎齡不同進行分為4組(組別34周、35周、36周、≥37周)，因其他文獻研究對象為足月兒，故對周靜2020這篇研究中只選用≥37周組別數據，盡量減少因胎齡不同而產生的異質性。張歡在2013、2015、2017共發表了超聲3篇文獻，因研究內容相似，故只納入2017年納入1篇文獻[8]，且做了意向性處理。

本研究存在一定局限性。①本研究納入文獻數量較少。部分研究文獻結局指標不一致，從而未納入。美國臨床實驗中心手工搜索到2篇文獻，其中1篇未找到結果，1篇結局指標不一致。從而可能產生偏倚。②本研究所檢索到的文獻僅為中英文，納入的文獻僅包含中文，可能帶來語種選擇的偏倚。③本研究未對新生兒性別進行控制，腦損傷是否與性別有關以及具體機制還有待未來進一步研究。④本研究未對早產兒數據進行分析，未來還需要更多學者對GDM對早產兒腦部發育影響進行研究。

綜上所述，本Meta分析顯示，妊娠期糖尿病會增加新生兒腦損傷的患病風險，臨床工作中，盡早對GDM孕婦分娩新生兒進行相關檢查，判斷是否存在腦損傷，做到早診斷、早治療。