同型半胱氨酸及載脂蛋白A/載脂蛋白B水平與慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標相關性的研究

趙雪鋒，韓京旭，岳紅云，劉姣姣

(河北省石家莊市人民醫院呼吸內科一病區，河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以咳嗽、咳痰以及呼吸困難為主要臨床癥狀的一種肺部常見病、多發病。COPD致死率高、危害性大，其死亡率在中國位于第3位，已被我國納入重大慢病管理系統[1]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是COPD的最常見并發癥，是靜脈內血液不正常凝集導致血管部分或完全阻塞的一種靜脈回流障礙性疾病。COPD合并VTE將使患者死亡風險大幅增加，嚴重影響遠期預后[2]。如何有效預防COPD合并VTE是臨床亟待解決的重要問題。近期研究證實同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、載脂蛋白A(apolipoprotein A1,Apo A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B)及Apo A1/Apo B的比值與凝血功能關系密切，但這些指標變化對于COPD患者VTE形成的作用尚無明確定論[3]。本研究以我院COPD患者為研究對象，探討血清中Hcy、Apo A1、Apo B100、Apo A1/Apo B100水平與凝血指標的相關性，以期探究上述指標在VTE早期診斷中的潛在價值，為VTE防治提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年1月至2019年12月在我院呼吸科住院診治COPD患者188例，其中男111例，女77例，年齡60～86歲，平均年齡(74.3±11.24)歲。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診斷治療指南》COPD診斷標準；②年齡大于60歲；③病歷資料完整；④患者本人或直系親屬知情同意且簽署知情同意書。排除標準：①患者合并患有其他呼吸系統疾病，包括肺間質纖維化、支氣管哮喘、肺癌、氣管異物及睡眠呼吸暫停綜合征等；②患者合并有其他疾病，包括惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、糖尿病及血液、免疫系統疾病等；③患者合并有認知功能障礙；④依從性差者。患者入院后行雙下肢血管彩超檢查，高度懷疑合并PTE患者進一步行胸部計算機斷層攝影肺血管造影(CTPA)。根據是否發生VTE分為VTE組和非VTE組。VTE診斷標準依據中華醫學會呼吸病學分會制定的《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》(2018版)，診斷包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。VTE組男54例，女38例；年齡61～82歲，平均(75.1±9.2)歲。非VTE組男57例，女39例；年齡64～84歲，平均(77.3±11.6)歲。

1.2方法：資料收集：收集所有患者一般資料，包括人口學資料、吸煙史、飲酒史、病程及病歷資料。抽取所有患者外周靜脈血，檢測指標如下：①血常規檢測。包括白細胞計數(white blood cell count,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HB)和血小板計數(platelet count,PLT)及血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)等。②Hyc 、Apo A1、Apo B。患者采集空腹外周靜脈血，免疫比濁法檢測血液中Hyc 、Apo A1、Apo B水平。試劑由RANDOX公司提供，操作步驟嚴格按照試劑說明書進行。③凝血指標檢測。患者采集空腹外周靜脈血，采用全自動凝血分析儀檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)；血漿粘度(plasma viscosity,PV)、抗凝血酶III(antithrombin III,AT-III)活性及D-二聚體(D-dimer,D-D)等指標。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較：VTE組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、WBC、HB及ERS與非VTE組相比，差異均無統計學意義(P>0.05)，VTE組PLT高于非VTE組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組血脂及血清Hyc水平比較：VTE組患者血清Hcy和Apo B100水平明顯高于非VTE組(P<0.01)；VTE組患者血清Apo A1和Apo A1/Apo B100水平明顯低于非VTE組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 兩組血清Hcy Apo A1及Apo B100比較

2.3兩組凝血指標比較：VTE組患者FIB、PV及D-D水平明顯高于非VTE組患者(P<0.05或P<0.01)；VTE患者AT-III水平則顯著低于非VTE組患者(P<0.01)。兩組患者APTT和PT水平的差異則沒有統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 VTE組與非VTE組患者血凝及血漿粘度指標比較

2.4血脂、血清Hyc與凝血指標的相關性分析：血清中Hcy和Apo B100水平與FIB、PV及D-D等凝血指標存在明顯的正相關(P均<0.001)，與AT-III存在明顯的負相關(P<0.001)；而Apo A1和Apo A1/Apo B100水平與FIB、PV及D-D等凝血指標存在明顯的負相關(P均<0.001)，與AT-III存在明顯的正相關(P<0.001)，見表4。

表4 血清Hcy Apo A1 Apo B100 Apo A1/Apo B100與COPD患者凝血指標相關性

3 討 論

COPD是一種老年多發性肺部疾病，致死率高、危害性大。隨著我國老齡人口的增加及空氣污染問題的加重，COPD發病率也逐年上升。VTE作為COPD的主要并發癥，可以使COPD的死亡風險大幅增加[4]。VTE因發病部位、發病階段不同而表現為兩種臨床類型，即深靜脈血栓形成(DVT)和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)。僅依靠臨床癥狀對DVT做出診斷并不可靠，目前采用的臨床診斷方法主要是靜脈造影或彩色多普勒超聲檢查。但這些檢測方法具有價格昂貴、有一定侵害性以及依賴較高的人力技術支持等局限，因此開發和探索簡便易行、成本低廉、敏感可靠的臨床檢測指標對于預防COPD合并VTE發生具有重要意義。

經典Virchow理論認為，血流滯緩、血管內膜損傷及血液高凝狀態是引起靜脈血栓的三個基本因素。近期研究證實，血清中Hcy、Apo A和Apo B水平與血液凝血狀態密切相關[5]。本研究通過研究COPD患者血清中Hcy、Apo A和Apo B水平與凝血指標的相關性，探討Hcy、Apo A和Apo B水平對于預防COPD合并VTE的臨床意義。

本次研究結果顯示，COPD合并VTE患者血清中PLT水平明顯增高，說明血小板活化可增加COPD合并VTE的風險。Hcy是蛋氨酸循環中的重要中間代謝產物，可以損傷血管內皮細胞、增加血小板聚集以及破壞凝血-纖溶系統平衡，誘發血栓形成，因此是動脈和靜脈阻塞性疾病的獨立風險因素。FIB是由肝臟合成的關鍵凝血因子，是決定血漿和血液粘度的關鍵因素，與血液高凝狀態及血栓形成關系密切。研究發現，血清D-D與靜脈血栓形成關系密切，是機體血栓形成及繼發性纖溶的重要標志。血清D-D水平上升意味著機體處于高凝或繼發性纖溶亢進狀態[6]。AT-III屬于廣譜絲氨酸蛋白酶抑制物，也是在肝臟中合成，是血清中標志性的抗凝物質，在維持血液的凝血與抗凝平衡中起重要作用。AT-III的抗凝作用占血清總抗凝活性的50～70%。血清中AT-III水平升高表明血液處于低凝狀態，血小板粘附和聚集作用減弱，血栓形成受阻。獲得性AT-III減少是DVT和PTE的常見原因[7]。本研究發現，COPD合并VTE患者血清Hcy水平明顯增高，且與FIB、PV及D-D等凝血指標存在明顯的正相關，與AT-III負相關，結果表明血清Hcy水平與COPD合并VTE的發生存在相關性。

高密度脂蛋白膽固醇能夠促進膽固醇逆向轉運，有助于降低血液中膽固醇水平，具有抗動脈硬化的作用[8]。Apo A1是高密度脂蛋白膽固醇的結構蛋白，因而血清Apo A1水平可以直接反映機體內高密度脂蛋白膽固醇含量。Apo B100是Apo B的標志性成分，是極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的載脂蛋白，具有促進膽固醇吸收、轉運和代謝的作用[9]。研究證實，血清中Apo B100水平與高血脂癥、腦梗死、冠心病及心肌梗塞等疾病發病風險呈正相關[10]。Apo A1/ Apo B100比值由于在機體內相對穩定，對于評估機體血流變學改變具有重要意義。本研究發現，COPD合并VTE患者血清中Apo A1/ Apo B100比值及Apo A1水平顯著降低，而Apo B100水平明顯升高。這提示，Apo A1/ Apo B100水平與COPD合并VTE發生密切相關。進一步研究顯示，Apo A1/ Apo B100比值和Apo A1水平與FIB、PV及D-D凝血指標呈負相關，與AT-III呈正相關；而Apo B100水平則與FIB、PV及D-D呈正相關，而與AT-III呈負相關。這表明載脂蛋白可能通過作用凝血指標，破壞血流變學平衡，加速血栓形成。這提示Apo A1、Apo B100以及Apo A1/Apo B100比值在靜脈血栓形成預測及治療預后評價中均有重要指示意義。