植物多酚降血糖機制的研究進展

黃修晴，初 眾，房一明，姜天宇，董宏達，王瑞雪，張 筠,

（1.黑龍江東方學院，黑龍江哈爾濱 150086；2.中國熱帶農業科學院香料飲料研究所，海南萬寧 571533）

植物多酚（plant polyphenol）又名植物單寧，在自然界中分布廣泛，是植物體內最常見的復雜次生代謝物，具有多元酚結構[1]。主要存在于植物的根、葉、皮、果等，在植物中的含量僅次于纖維素、半纖維素和木質素[2]；植物多酚因具有抗氧化性、降血糖、降血脂、抑菌抗炎以及抗腫瘤等生物活性逐漸受到營養學、醫學、食品科學等領域研究者們的關注[3]。與傳統的營養素相比，多酚類化合物在短期時間內對健康的影響并不明顯，但是越來越多的證據表明長期適量的攝入會對慢性疾病包括：癌癥、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病以及認知功能損害等疾病產生有利影響[4]。

近年來，糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）病患逐年增加，已成為繼腫瘤和心血管疾病之后嚴重危害人類健康的第三種慢性非傳染性疾病，它以人體糖代謝障礙、高血糖為主要特征，是一種代謝紊亂性疾病；該病可導致心血管、神經等的多種并發癥，嚴重影響著患者的生命和生活質量[5]。資料表明，降糖藥對糖尿病有顯著的作用，但長期服用會對人體肝腎產生一定的傷害[6]；部分從天然植物中獲取的活性物質被報道具有顯著的降糖作用，其降糖作用機制引起了研究者的廣泛關注，成為了各界學者研究的熱點。

1 植物多酚的分類

酚類化合物是指帶有一個或者多個羥基的芳環，多酚是一類含有特定倍數苯酚單元化合物的總稱[7]。多酚是天然存在的化合物，主要存在于果蔬、谷物中。目前，植物中已鑒定的酚類化合物已有8000多種[8]，其中蔬菜和茶中發現的多酚類物質最為豐富。酚類化合物是一類數目龐大的化學物質，包含了從低分子量的簡單酚到高分子量的復雜單寧類。

1.1 植物多酚的分類及結構

由于酚類化合物結構復雜，分類方法也多種多樣。人們最初研究的植物多酚是單寧，1920年K. Frendenberg按照單寧的化學結構特征，將單寧分為水解單寧（Hydrolysable tannin）和縮合單寧（Condensed tannin）兩大類，這類方法得到了大眾的認可，并一直沿用至今[9]。同時，由于多酚的來源不同，也有人將多酚分為茶多酚、蘋果多酚、葡萄多酚等。此外最常見的分類方法為Harborne根據其碳原子數量和排列分為：黃酮類（Flavonoids）、酚酸類（Phenolic acids）、單寧類（Tannin）、芪類（Stilbenes）、木脂素類（Lignans）等[10]。

1.2 常見的多酚

自然界酚類種類很多，但它們都具有一般基礎的化學結構，酚結構上連接的羥基是構成多酚的基礎。多酚按照化學結構可大概分為以下幾類：酚酸類、黃酮類及原花青素類。常見酚類化合物來源、結構及生物活性見表1。

1.2.1 酚酸類 酚酸的來源非常廣泛，幾乎所有植物都包含酚酸類[11]。酚酸是含有酚環的有機酸，多為對羥基苯甲酸和對羥基肉桂酸的衍生物，存在于植物源食品的根、莖、葉、花、種子（果實）中，在植物種子發育、發芽、木質化、開花果實發育及成熟等生理生化方面起著非常重要的作用[12]。自然界中酚酸類化合物根據其碳骨架可分為兩類：第一種基本結構為C6-C1型的苯甲酸，其代表為沒食子酸、原兒茶酸等；第二種為C6-C3型，如阿魏酸、咖啡酸、香豆酸等。

1.2.2 黃酮類 自然界的植物中廣泛分布著黃酮類化合物（flavonoids），黃酮類化合物化合物又可分為幾個亞類：黃酮醇類、異黃酮類、花青素等；同時包含大量的黃酮醇糖苷化合物，僅在槲皮素中就存在糖苷化合物130余種，其中槲皮素-3-O-蕓香糖苷最為常見，俗稱蘆丁[13]。現階段研究較多的黃酮主要是蘆丁、兒茶素、槲皮素、黃杉素、柑橘黃酮等。

1.2.3 原花青素類 原花青素（Procyanidins）又名縮合單寧，是多酚中黃烷-3-醇的寡聚體的一種，主要的結構單元有兒茶素、表兒茶素、沒食子酸兒茶素、表沒食子酸兒茶素等[14]，屬于類黃酮，是一類對人體健康有重大益處的多酚類化合物，多為紅棕色粉末。原花青素多存在于植物的花，水果、堅果樹皮和種子中，以抵御生物和非生物的脅迫；使植物不受病原和天敵的危害以起到保護作用。原花青素具有天然的抗氧化能力并在酸性條件下加熱可產生花青素，原花青素因此得名。

2 植物多酚降血糖機制

越來越多的研究發現，多酚類化合物可以通過多種途徑發揮降血糖作用，如清除自由基、脂質抗氧化、抑制腸道消化酶類、促進胰島素合成與分泌、抑制葡萄糖轉運、調節腸菌群等多種方式，降低人體內血糖水平[38]。植物多酚調節血糖的機制見表2，不同植物多酚降血糖機制示意圖見圖1。

圖 1 不同植物多酚降血糖機制示意圖Fig.1 Schematic diagram of hypoglycemic mechanism of polyphenols from different plants

2.1 植物多酚通過抑制自由基通路、脂質抗氧化，發揮降血糖作用

糖尿病患者的機體通常伴有過氧化脂質（LPO）水平的升高、自由基清除能力下降和超氧化物歧化酶（SOD）活性的降低等情況，體內自由基數目的增長會使糖尿病并發癥加重[39]。孫權等[40]通過給糖尿病大鼠飼喂添加茶多酚的飼料，檢測其血清及肝勻漿LPO和丙二醛（MDA）含量，測定SOD活力，并觀察脂蛋白LPO水平和氧化易感性的變化，結果表明，飼喂茶多酚的糖尿病大鼠血清LPO和MDA含量顯著降低，肝臟及血清中SOD活性明顯提高，HDL-LPO水平明顯下降，在體外進行氧化修飾的過程中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）氧化延滯時間明顯加長，提示LDL氧化易感性下降。茶多酚的抗氧化作用對糖尿病大鼠具有一定的影響，故對糖尿病及其并發癥的發生和發展能夠起到有效的防治作用。與此同時，氧化應激反應也會發生在糖尿病患者體內，致使機體中活性氧與活性氮的產生量與清除量失衡、氧化產物堆積，從而損害機體細胞及生物大分子物質[41]。Ⅱ型糖尿病的主要致病機理是氧化應激破壞胰島β細胞的功能及誘導胰島素抵抗。王蘭等[42]對Ⅱ型糖尿病小鼠模型的建立是通過給小鼠注射高劑量的鏈脲佐菌素（STZ）來實現的，測定抗氧化指標SOD含量和氧化損傷指標MDA含量等，來研究STZ對小鼠模型的損傷以及蘆丁的保護作用；試驗研究表明：蘆丁可以大幅提高糖尿病大鼠體內SOD活力，降低MDA含量，緩解氧化應激，對糖尿病大鼠起到保護作用。

2.2 植物多酚通過抑制腸道消化酶，發揮降血糖作用

人體從食物中攝取的糖類主要是淀粉，其次還包含一些單糖和雙糖。多糖經腸道中酶的催化水解形成單糖后才可以被人體攝取利用[43]。碳水化合物的消化主要是在小腸腔內以及小腸上皮細胞表面進行，機體在消化碳水化合物過程中最主要的代謝酶類是α-葡萄糖苷酶，在生理狀態正常的情況下，機體進食后，碳水化合物的α-1,4糖苷鍵被α-葡萄糖苷酶水解，經水解釋放出的葡萄糖通過腸壁的吸收參與機體的血液循環[44]。α-淀粉酶作用于α-1，4-D糖苷鍵，其水解產物為葡萄糖、麥芽糖、低聚糖的混合物以及含有α-1,6-糖苷鍵的糊精混合物。淀粉酶的水解產物通過α-葡萄糖苷酶、麥芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶等酶類進一步加工，在α-1，4糖苷鍵的非還原末端發揮作用，提供人體所需的葡萄糖。因此調控糖代謝的相關酶是機體糖代謝控制的關鍵位點。馬利華[45]等的體外實驗，考察了槐花多酚對α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶的抑制作用以及抑制作用類型，結果表明，低濃度和高濃度的槐花多酚對α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶活性均具有混合性抑制作用。蘋果多酚對葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖酶活性抑制作用明顯，且抑制率與蘋果多酚的濃度密切相關，趙艷威等[46]通過觀察蘋果多酚影響鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠血糖、血脂、糖耐量和α-葡糖苷酶活性的變化，表明蘋果多酚對大鼠小腸黏膜α-葡萄糖苷酶的活性具有明顯的抑制作用。Kong等[47]發現葡萄籽的水溶性提取物中含有豐富的活性成分，如表沒食子酸兒茶素沒食子酸脂（EGCG）和花青素等，其中對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶兩者均有競爭抑制作用的是兒茶素和表兒茶素，且抑制效果均明顯優于阿卡波糖。

表 1 常見酚類化合物來源、結構及生物活性Table 1 Source, structure and biological activity of common phenolic compounds

表 2 植物多酚調節血糖的機制Table 2 Mechanism of plant polyphenols regulating blood sugar

2.3 植物多酚通過促進胰島素合成與分泌，發揮降血糖作用

人體中唯一的降血糖激素是由胰島β細胞分泌的胰島素，它在調節人體血糖方面明顯發揮作用，在生理狀態下，它與靶細胞上的受體結合從而激活葡萄糖轉運子，將葡萄糖轉運進入細胞內并且參與氧化代謝以維持正常的血糖水平[48]，胰島素的分泌和胰島素的消耗共同構成了正常的血糖調節機制。胰島素的分泌是胰島細胞根據胰島素與血糖的作用情況來決定的，當血糖含量升高時，胰島素與葡萄糖的作用呈現正相關，促進胰島細胞分泌更多的胰島素來補充其損耗；當產生的胰島素與消耗的胰島素不能達到平衡時，胰島細胞對胰島素的敏感性會下降，導致胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損，進而促使糖尿病的發生[49]。

2.3.1 通過保護和刺激胰島β細胞，增加血清胰島素的含量 胰島素的分泌受到多種因素的控制，除各種供能物質外，多種激素和神經遞質也可以通過改變刺激胰島β細胞的通道，從而調節胰島素的分泌；在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中，胰島β細胞功能障礙都是關鍵的病理生理過程，其中胰島β細胞凋亡同樣起著重要作用[50]。四氧嘧啶和鏈脲佐菌素均為胰島β細胞殺傷劑，可選擇性地損傷胰島β細胞，引起實驗性糖尿病[51]，一次性注射鏈尿佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型與人類臨床癥狀相似，出現多食、多飲、多尿、體重減輕的癥狀。呂雄文等[52]通過功效試驗研究發現，山老鷹茶總黃酮試驗組分對高血糖小鼠模型具有顯著的降糖作用，同時對四氧嘧啶糖尿病小鼠血清中胰島素的釋放也具有促進作用。進一步研究發現：老鷹茶總黃酮主要通過保護胰島β細胞或促進受損的β細胞的修復以及促進胰島素分泌、增加血清胰島素含量，從而達到降低糖尿病小鼠血糖作用。邢莎莎等[53]通過采用鏈尿佐菌素誘導建立糖尿病大鼠模型，研究香椿子多酚的降血糖作用，結果顯示：香椿子多酚組能夠一定程度上降低糖尿病大鼠空腹血糖水平，增加血清胰島素含量；同時香椿子多酚能改善大鼠多食、多飲等癥狀，在試驗中也觀察到香椿子多酚同樣能夠減少糖尿病大鼠尿量。

2.3.2 通過增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指機體組織和靶細胞（如骨骼肌、肝臟和脂肪）對胰島素的敏感性降低，發揮生理效應所需胰島素量超過正常值，是糖尿病發生發展的重要病理生理學基礎[54]。IR的表現為肥胖、空腹血糖調節受損、糖耐量降低、高胰島素血癥和高尿酸血癥等。糖尿病的發病通常伴有胰島素抵抗，增加機體對胰島素的敏感性不僅可以降低血糖，而且可以緩解胰島β細胞的損傷，減少β細胞的凋亡，防止病情加重。Kwon等[55]認為胰島素依賴型糖尿病是自身免疫性疾病，是由胰島β細胞選擇性破壞所導致的；通過對肉桂多酚提取物的研究，確定其具有阻礙誘生型-氧化氮合酶的基因表達、抑制轉錄因子NF-κB的活性，進而阻礙一氧化氮（NO）產物的產出，對胰島素瘤RINm5F細胞及胰臟具有一定的保護作用，能夠維持胰島素分泌量以及胰島β細胞活性。Khan等[56]的研究表明，肝糖原合成酶和胰島素受體激酶的激活依靠肉桂多酚的提取物來實現，其提取物還具有增加體內葡萄糖攝取量，抑制糖原合成酶激酶-3β，抑制胰島素受體脫磷酸作用，提高胰島素敏感性等功能。Bilgehan等[57]對長期攝入果糖和補充白藜蘆醇的雄性和雌性大鼠的白色脂肪組織中胰島素信號傳導相關基因表達，以及炎癥細胞因子和性激素水平進行了研究，發現在大鼠體內白藜蘆醇的補充增加了IRS-1mRNA和蛋白質以及IRS-2HFCS，使大鼠血糖水平保持正常值；同時白藜蘆醇對胰島素信號通路的影響的多樣性還可能取決于組織、動物和飲食的類型以及性別。

2.4 植物多酚通過抑制葡萄糖轉運，降低血糖濃度

胰島素的正常分泌除了需要胰島素基因的正常表達外，還需要蛋白質葡萄糖激酶（GK）和葡萄糖轉運體2（GLUT2）的正常表達。葡萄糖轉運體是一類廣泛存在于細胞膜上的膜蛋白，主要介導細胞對葡萄糖的攝取[58]。腸道對葡萄糖的吸收是通過Na+依賴型葡萄糖轉運體-1（sodium dependent glucose transpoter-1，SGLT-1）和易化型葡萄糖轉運體-2（facilitated glucose transport-2，GLUT-2）的介導來實現的[59]；碳水化合物進入機體后被分解，產生人體所需的葡萄糖，葡萄糖只有通過腸細胞上的葡萄糖轉運蛋白的轉運才可以被人體利用，參與人體正常的血液循環。彭雅玲[60]發現紫果西番蓮葉中的黃酮木犀草素和異葒草素對Caco-2細胞中蔗糖酶-異麥芽糖酶（S-I）、鈉葡萄糖共轉運體1（SGLT1）、葡萄糖協助擴散轉運體2（GLUT2）的mRNA表達量均具有下調能力；采用Western blotting法進行測定，發現木犀草素和異葒草素對細胞中的SGLT1、GLUT2的蛋白表達量具有降低效果；進而得出結論，木犀草素和異葒草素可通過下調SGLT1和GLUT2的mRNA及蛋白表達水平，減緩葡萄糖的攝取，從而達到降低血糖的目的。Ulrike等[61]通過體外細胞試驗研究了不同番石榴葉和果實的多酚提取物對體外腸道葡萄糖轉運和體內餐后葡萄糖水平的影響，建立一個用于快速分化細胞的特征良好的Caco-2單層模型，發現抑制葡萄糖和果糖的轉運是由單一多酚通過各種方式與糖轉運蛋白相互作用來實現的，以時間依賴的方式顯著降低血糖水平。

2.5 植物多酚通過調節腸道菌群，發揮降血糖作用

腸道菌群種類繁多，數量龐大，不易消化的碳水化合物和蛋白質可以通過發酵產生各種代謝產物，代謝產物通過不同形式來調控人體內的糖脂代謝，進而對機體生理功能產生一定的影響[62]。植物多酚從多個方面和層次來影響腸道內的微生物菌群。一方面，植物多酚能直接影響腸道微生態，通過抑制病原菌的生長，從而提升益生菌的數量，同時還影響細菌對腸道細胞的粘附達到調節血糖的目的；另一方面，植物多酚可以促進腸道激素分泌，影響機體對胰島素的敏感程度。腸道菌群已經成為了人體內調節能量和血糖水平的重要調節因子。

2.5.1 抑制病原菌的生長，提升益生菌的數量 在機體內細菌可能是通過調節G蛋白受體介導對飽腹感和能量獲取的激素變化產生影響，腸道菌群失調會導致腸道黏膜屏障的調節能力減弱，細菌產生的脂多糖等有害物質會進入血液，引起代謝性內毒素血癥，與肝臟及脂肪細胞上的細胞因子受體結合，誘導釋放炎癥因子及發生胰島素抵抗[63]。目前有證據表明腸道菌群失調導致的低度炎癥狀態是Ⅱ型糖尿病的觸發因素。Parkar等[64]通過測定益生菌（鼠李糖桿菌）、共生菌（大腸桿菌）以及兩種致病菌（金黃色葡萄球菌和鼠傷寒沙門氏菌）的生長情況，以及致病菌和益生菌對Caco-2細胞進行細菌粘附的實驗，來研究多酚類物質對人體腸道細菌生長及其與腸細胞粘附的影響，發現除蘆丁之外，在體外所有多酚類物質均可以不同程度的影響代表性腸道菌群的生存能力，一般存在于腸道中；柚皮素和根皮苷能抑制鼠傷寒沙門氏菌對Caco-2細胞的粘附，而根皮苷和蕓香苷能增強鼠李糖乳酸桿菌對Caco-2細胞的粘附作用；從而說明某些植物多酚能通過抑制病原菌對腸道細胞的粘附，增強益生菌影響機體糖代謝水平。種俸亭等[65]將百香果皮及各部位多酚提取物與糖尿病大鼠糞便進行離體培養，對離體培養后腸道菌群結構及其代謝產物短鏈脂肪酸進行分析，探討百香果皮對糖尿病大鼠腸道菌群的調整作用，研究發現：百香果果皮各部位多酚提取物均能改善患病大鼠腸道菌群失調的狀況，被高血糖大鼠腸道菌群利用產生短鏈脂肪酸，能不同程度地富集乳酸桿菌、雙歧桿菌，抑制致病菌。

2.5.2 促進腸道激素分泌，改善胰島素抵抗 目前研究者發現：短鏈脂肪酸等腸道微生物菌群產生的代謝產物能直接作用于腸道內分泌細胞L細胞表面受體，促進L細胞分泌胰高血糖素樣肽腸肽-1（glucagonlike-peptide-1，GLP-1）、胰高血糖素樣肽-2（glucagonlike-peptide-2，GLP-2）、酪酪肽（Tyrosine polypepetide，PYY）等多種與糖尿病緊密關聯的的腸源性激素，這些多肽又可以靶作用于胃腸道、腦、脂肪組織、肝、肌肉等各大器官，進而對體內糖類和能量的平衡產生影響[66]。葡萄糖依賴性促胰島素激素（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）是哺乳動物近端小腸K細胞產生的42氨基酸肽，在高血糖狀態下是刺激胰島素分泌的強效激動劑，能促進胰島素分泌，使胰高血糖素分泌的激素減少[67]；GLP-1能夠促進腸道細菌的酵解，增加糞便中菌群代謝產物（乙酸、丙酸、正丁酸）的含量，通過降低葡萄糖在肝臟中的合成量延遲胃排空，控制Ⅱ型糖尿病患者的食欲，這些功能使GLP-1有可能成為對Ⅱ型糖尿病患者來說安全有效的降糖劑。作為一種重要的腸促胰島素，其在維持機體糖穩態上發揮著極其重要的作用。Anh等[68]采用高脂飼料對野生型糖尿病小鼠進行喂養，同時并輔助喂食大劑量的白藜蘆醇，喂食5周后發現：小鼠腸道菌群發生了變化，盲腸細菌組結構的變化使糖尿病小鼠減緩了葡萄糖不耐受的情況，門靜脈血中GLP-1和胰島素的濃度增加，小腸內活性GLP-1的含量也有了不同程度的上升。

3 結語

近年來，糖尿病的發病率不斷增加，影響人們的健康，這類疾病的發生、發展與營養密切相關，除了通過相關藥物進行治療以外，通過科學合理的飲食調節，開發相關營養功能性食品，已經成為預防、調節和輔助控制代謝性疾病發展的重要手段。植物多酚類物質是天然產物，與化學藥物相比，其降糖作用溫和持久，副作用較小，有較大的優越性，因此，對于植物多酚類物質降糖作用的機制研究已經成為熱點。

目前為止，人們對植物多酚降血糖機制的研究多數還集中于對胰島β細胞的刺激與保護，調節胰島素的含量，而研究表明，腸道菌群的代謝和機體的代謝形成一種共代謝關系，2型糖尿病的發生發展與腸道菌群的結構和功能失調密切相關，通過調節腸道菌群的多樣性來降低血糖濃度，已經成為了一個熱點話題，近幾年對多酚對腸道菌群調節的影響的文獻報道逐漸增多，一方面，通過體外發酵試驗發現，植物多酚能顯著影響腸道微生物群多樣性，調節其群落結構和功能，從而對血糖進行調節；另一方面，通過對糖尿病小鼠進行多酚給藥飼養，可以增加腸道菌群的相對豐度，進而改善糖尿病小鼠的脂代謝紊亂，增強免疫能力，使血糖穩定。

另外，隨著對多酚研究的增加以及技術開發水平的深入，多酚的分離提取已經逐漸完善，但一些植物的果皮、籽等部位的資源利用率較低，缺乏工業化的生產體系，因此通過科學的手段，加強植物多酚精細化加工，提高植物多酚的綜合利用率是目前的一個發展方向。同時，使用更先進的代謝組學方法確定植物多酚循環代謝產物的有益作用和調控血糖的具體機制，能夠為治療和預防相關代謝性疾病提供更多的新思路和新方法。