蝎子毒抗癌、蜘蛛毒護(hù)腦、蝸牛毒鎮(zhèn)痛……動(dòng)物毒液里的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“寵兒”

□文/嗶普星人

現(xiàn)如今，許多人往往傾向于將野生動(dòng)物視作某些人類(lèi)疾病的源頭，但若是回顧醫(yī)學(xué)史，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)人類(lèi)一直在借助動(dòng)物為自己的健康謀福祉。

4萬(wàn)年前的尼安德特人使用楊樹(shù)樹(shù)皮作為止痛藥，植物就此進(jìn)入古人類(lèi)的藥箱；另一方面，動(dòng)物的藥用歷史也相當(dāng)漫長(zhǎng)。

從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)到現(xiàn)代化學(xué)

傳統(tǒng)中藥會(huì)從犀牛、黑熊、老虎和海馬等野生動(dòng)物體內(nèi)提取可助益人體健康的成分，印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)推薦使用蛇毒治療關(guān)節(jié)炎，南美洲、非洲素有利用狼蛛治療疾病的傳統(tǒng)。

這些傳統(tǒng)療法中的絕大多數(shù)都沒(méi)有任何科學(xué)證據(jù)支撐，而人類(lèi)對(duì)動(dòng)物器官的追求已經(jīng)導(dǎo)致了一些物種——例如非洲西部的黑犀牛和北部的白犀牛——的滅絕。

如果我們希望科學(xué)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙⒁吧鷦?dòng)物用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，那勢(shì)必先要從分子水平研究它們的化學(xué)成分。得益于現(xiàn)代科技，人們可以在不損動(dòng)物毫發(fā)的情況下分析其成分——只需要獲得DNA序列就夠了。

過(guò)去100多年，人類(lèi)一直在嘗試從植物體內(nèi)分離出特定化合物并將其轉(zhuǎn)化為藥物；與植物不同，動(dòng)物體內(nèi)的那些擁有潛在醫(yī)學(xué)價(jià)值的特定分子極難定位和提取。但難題正逐漸得到解決。在不久的未來(lái)，我們或許會(huì)有底氣這么說(shuō)：雖然不少疾病都來(lái)自動(dòng)物，但一些最令人興奮的藥物也將由動(dòng)物提供。

美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家克里斯汀·比頓表示：“我們研究了植物很長(zhǎng)時(shí)間，但我們對(duì)動(dòng)物的了解還停留于表面。”比頓長(zhǎng)期致力研究如何利用毒液衍生的多肽來(lái)治療自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良。

毒液里的肽是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“寵兒”

肽鏈由若干氨基酸脫水縮合形成的若干肽鍵組成，多條肽鏈進(jìn)行多級(jí)折疊就組成了蛋白質(zhì)分子。在某種意義上，我們可將肽視為“微型蛋白”。但由于肽的尺寸是阿司匹林等小分子藥物的10～40倍，因此它的靶向性要高得多，產(chǎn)生副作用的可能性也就小得多了。

研究人員正從響尾蛇體內(nèi)提取毒液

如今，在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等幫助下，科學(xué)家徹底革新了尋找動(dòng)物體內(nèi)的藥用潛力分子的方式。

比頓說(shuō)道：“現(xiàn)在我們能在一個(gè)月內(nèi)篩選數(shù)百種化合物。這放到15年前是不可能的——你必須一個(gè)一個(gè)地查看它們，可能需要花費(fèi)10年時(shí)間。”

研究人員已無(wú)須再費(fèi)力地榨取蛇和蝎子的毒液然后分析它們，而是可以通過(guò)簡(jiǎn)單挖掘數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)而找到具備特定性質(zhì)的肽。

許多動(dòng)物源性的藥物現(xiàn)已被擺上藥品柜：一種取自吉拉毒蜥唾液的藥物可用于治療Ⅱ型糖尿病，一種從蝸牛毒液里提取得到的藥物是對(duì)付慢性疼痛的好手，以侏儒響尾蛇的毒液為模板人工合成的一種新藥能預(yù)防心臟病發(fā)作……

上述這些動(dòng)物源性藥物幾乎全都源于毒液——地球上最復(fù)雜的化學(xué)混合物之一。很多人可能覺(jué)得毒液是只有少數(shù)物種擁有的稀世毒藥，但實(shí)際上目前已知有22萬(wàn)種動(dòng)物（占全部動(dòng)物物種的15%）能制造出它們。

侏儒響尾蛇

這些毒物復(fù)雜精細(xì)到了極致，其中許多更是進(jìn)化了數(shù)億年，具有極好的效力、穩(wěn)定性、反應(yīng)速度，以及最為關(guān)鍵的精準(zhǔn)靶向特定分子目標(biāo)的能力。

從動(dòng)物毒素中提煉出的奇藥

毒液衍生藥物領(lǐng)域最具前景的一個(gè)方向是預(yù)防中風(fēng)導(dǎo)致的永久性腦損傷。

中風(fēng)是全球第二大死亡原因，每年造成 600萬(wàn)人死亡，500萬(wàn)人患上永久性殘疾，而現(xiàn)階段我們還找不出什么有效方法來(lái)治療或預(yù)防中風(fēng)引起的腦損傷。

澳大利亞昆士蘭大學(xué)的生物化學(xué)家格倫·金長(zhǎng)期致力神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。根據(jù)金的說(shuō)法，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根源在于神經(jīng)細(xì)胞離子通道產(chǎn)生了缺陷，離子通道貫穿細(xì)胞膜，控制帶電荷離子（如鈉離子）出入細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，離子通道的缺陷可能是由通道結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常引起的，而毒液的主要打擊目標(biāo)恰好就是離子通道。

金從蝎子、蜘蛛、獵蝽和蜈蚣等700多種無(wú)脊椎動(dòng)物活體內(nèi)提取了毒液樣本。相比脊椎動(dòng)物的毒素，這些取自昆蟲(chóng)的肽有著更漫長(zhǎng)的進(jìn)化歷史，可能是4億年甚至更久，自然具備更強(qiáng)的精確靶向能力。

在鼓搗昆蟲(chóng)毒液庫(kù)的過(guò)程中，金只發(fā)現(xiàn)了一種似乎有望治療中風(fēng)的物質(zhì)，那就是Hi1a。Hi1a是澳洲漏斗蛛毒液里的一種成分，由3 000個(gè)分子組成，是金教授口中的“世界上最復(fù)雜的化學(xué)武器庫(kù)”。

被漏斗蛛咬傷足以致人死亡，但其毒液內(nèi)的一種成分可有效幫助中風(fēng)者預(yù)防腦損傷

雞心螺正在吞食魚(yú)

另一方面，Hi1a雖然算毒素，但其副作用微乎其微，用金的話說(shuō)——“‘毒素’不一定對(duì)我們有毒，蜘蛛的種類(lèi)超過(guò)10萬(wàn)種，但只有少數(shù)對(duì)人類(lèi)而言是危險(xiǎn)的。”例如，源于雞心螺毒液的一種鎮(zhèn)痛藥對(duì)魚(yú)類(lèi)是致命的，但用在人類(lèi)身上時(shí)，它就是一種普通的鎮(zhèn)痛藥。

目前，美國(guó)有一款名為T(mén)ozuleristide的腫瘤標(biāo)記藥劑正處于臨床試驗(yàn)階段并有望于兩年內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市。

Tozuleristide源于人送外號(hào)“死亡跟蹤者”的以色列金蝎的毒液，被稱(chēng)為“腫瘤染料”，原因在于它能附著于腦部腫瘤細(xì)胞表面，通過(guò)“著色”讓那些連MRI掃描都難以發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤現(xiàn)身。

根據(jù)美國(guó)疾控中心的數(shù)據(jù)，來(lái)自動(dòng)物的多肽在治療慢性疼痛方面也顯示出巨大潛力。

慢性疼痛來(lái)源廣泛，從癌癥到糖尿病性神經(jīng)病變，再到單純的身體損傷，都可能導(dǎo)致疼痛體驗(yàn)。

歷經(jīng)數(shù)百萬(wàn)年進(jìn)化的毒液能精確、快速且有力地靶向神經(jīng)系統(tǒng)，這是保證它們解除獵物或敵人活動(dòng)能力的化學(xué)基礎(chǔ)。而人類(lèi)實(shí)際上只要理解并巧用它們，便有望實(shí)現(xiàn)以毒止痛。用疼痛研究專(zhuān)家伊琳娜·維特的話說(shuō)：“大自然已經(jīng)為我們完成了所有困難的化學(xué)反應(yīng)，我們只需要嘗試更好地理解它。來(lái)自毒液的肽可能具備令人驚訝、不尋常和極其有用的特性，例如來(lái)自蝸牛毒液的Ziconitide相比阿片類(lèi)止痛藥，不會(huì)導(dǎo)致戒斷癥狀。”

此外，毒液還有望給自身免疫性疾病的治療提供新途徑。目前動(dòng)物源性多肽已在治療包括多發(fā)性硬化癥、狼瘡和糖尿病等80種自身免疫性疾病方面展現(xiàn)非凡潛力。

現(xiàn)在，科學(xué)家正深入探索利用動(dòng)物肽對(duì)抗新冠病毒的可能性。美國(guó)蛋白質(zhì)科學(xué)家扎卡里·克魯克正在數(shù)據(jù)庫(kù)里尋找能與病毒表面的刺突蛋白結(jié)合的肽，以阻斷病毒附著人體細(xì)胞上的ACE-2受體的過(guò)程。