以肺部感染為主的惠普爾病1例

曾灝瑜， 佘德宇

1 臨床資料

患者男，28歲，以“活動后氣促1個月，反復腹瀉半個月，氣促加重2 d”為主訴于2020年10月14日就診我院。患者于入院前1個月開始出現活動后氣促，上樓梯1～2層即氣促明顯。入院前半個月患者無明顯誘因出現腹瀉，每日大便3～5次，解稀水樣便，無黏液膿血，患者自行口服抗生素治療（具體不詳）后腹瀉逐漸好轉，但氣促癥狀仍進行性加重，夜間不能平臥，伴有咳嗽、咯痰、全身乏力。入院當天患者出現呼吸困難加重，由家屬送至我院就診。入院時患者精神極差，呼吸急促，應答不利，當天解稀便1次，尿量少，近半個月體重下降約2 kg。

既往史： 近5年有嗜酒史，每日飲5～8瓶啤酒，發病期間仍間斷飲酒。否認發病前有不潔飲食史；否認“高血壓”“糖尿病”“冠心病”等病史；否認“結核”“乙肝”等傳染病史。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏124次/min，呼吸32次/min，血壓103/55 mmHg。急性面容，神清，精神極差難以應答及配合查體。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。口唇蒼白，咽充血，雙側扁桃體未見腫大，可聞及咽部有痰鳴音。雙肺呼吸音粗，雙側肺底可聞及廣泛細濕啰音。心、腹查體未見明顯異常。余神經系統查體患者不能配合。

輔助檢查：入院行實驗室檢查，PaO268 mmHg，PaCO211.8 mmHg，乳酸 8.5 mmol/L，pH 7.44，白細胞 11.72×109/L，降鈣素原 0.796 μg/L，天冬氨酸轉氨酶 76 U/L，γ-GT 262 U/L，白蛋白36.7 g/L，肌酐 121.0 μmol/L，血鈉 113.6 mmol/L，血氯 79.9 mmol/L，血糖 9.2 mmol/L，前腦利鈉肽（pro-BNP） 21 031 ng/L，肌紅蛋白 178.8 μg/L，超敏肌鈣蛋白I 445.8 μg/L。糞便霍亂弧菌、沙門菌、志賀菌等培養均為陰性。

腹部超聲示：①肝實質彌漫性病變（酒精肝？）；②膽、脾、胰、雙腎、膀胱未見明顯異常。心臟超聲：①心包少量積液；②心內結構未見明顯異常；③心功能正常；左室射血分數（LVEF）66%，左心室縮短率（FS） 36%。胸部CT提示：①雙肺實變病灶，以雙下肺為主；②心包少量積液；③雙側胸腔少量積液。入院診斷：①中毒性心肌炎；②急性心功能不全 NYHA Ⅲ級；③肺部感染；④電解質紊亂(低鈉低氯血癥)；⑤代謝性酸中毒并呼吸性堿中毒；⑥急性腎功能不全（腎前性）；⑦酒精性肝病；⑧急性腸炎？⑨多漿膜腔積液。

入院后心電監護，行氣管插管有創呼吸機輔助通氣，予護胃護肝、平喘化痰、糾正電解質紊亂、利尿減輕心臟負荷等對癥支持治療，經驗性給予“頭孢噻肟-舒巴坦+莫西沙星+利巴韋林”抗感染、抗病毒治療，患者腹瀉好轉，但仍可吸出大量黃白膿痰，間有發熱，體溫多波動于37.0～38.5℃，行纖維支氣管鏡吸痰，取肺泡灌洗液送檢病原學高通量DNA基因測序。于入院第3日檢出惠普爾養障體，余細菌、真菌、病毒、寄生蟲及非典型病原體均未檢出。當天調整抗感染治療方案為：“頭孢曲松+甲氧芐啶-磺胺甲唑”后，患者熱峰即明顯下降，入院后1周起未再出現發熱，精神明顯好轉，痰量減少，肺部啰音消退，復查血象、降鈣素原恢復正常，復查胸部CT示雙肺感染灶較前明顯吸收；雙側胸腔少量積液；心包少量積液同前無明顯變化（圖1）。病情平穩好轉，于入院后第8天轉出重癥醫學病房，繼續抗感染、糾正水電解質紊亂等對癥支持治療后于入院第10天好轉出院。

圖1 患者入院時和住院1周后肺部CTFigure 1 Pulmonary CT scans of the patient at admission and after one-week treatment

出院診斷：①惠普爾病；②中毒性心肌炎；③急性心功能不全 NYHA Ⅲ級；④肺部感染；⑤電解質紊亂：低鈉低氯血癥；⑥代謝性酸中毒并呼吸性堿中毒；⑦急性腎功能不全（腎前性）；⑧酒精性肝病；⑨急性腸炎；⑩多漿膜腔積液；低蛋白血癥。

2 討論

該患者為青年男性，近5年有大量酗酒史，既往無特殊病史，以腹瀉伴氣促癥狀起病，伴有營養不良，腹瀉逐漸好轉同時肺部癥狀卻逐漸加重，入院時有明顯呼吸困難，需呼吸機持續輔助通氣改善低氧血癥，伴嚴重電解質紊亂。入院后行經驗性抗感染治療后，肺部感染仍進一步加重，肺泡灌洗液病原學高通量DNA基因檢測檢出惠普爾養障體后針對性調整抗感染治療，患者體溫逐漸下降，結合實驗室及影像學檢查均支持感染明顯好轉，病情持續平穩好轉后出院。

惠普爾病是由一種革蘭陽性菌——惠普爾養障體引起罕見的全身性感染疾病，多見于有污水、污土接觸史及免疫缺陷的人群[1-2]，據報道歐洲地區年發病率僅有百萬分之三[3-4]，以慢性感染為主，偶見急性感染起病，一旦起病多器官均可受累及，因此臨床表現多樣而不易被及時診斷，未及時治療有致死性[4]。

惠普爾病可累及胃腸道、心血管系統、呼吸系統、中樞神經系統、骨骼系統及皮膚等全身多系統。典型惠普爾病最常見的癥狀為體重下降，多伴有腹瀉，其他較常見的癥狀有游走性關節炎、心包炎、心內膜炎、葡萄膜炎及多種神經系統受累癥狀[5]。據報道，在典型的惠普爾病中，有30%～40%患者發生肺部受累，出現胸腔積液、肺浸潤或縱隔肉芽腫性腺病[6]。惠普爾病累及胃腸道的最常見的臨床表現為腸道脂肪代謝障礙，胃鏡下多可見十二指腸及空腸黏膜組織學上的損傷，小腸絨毛增粗變形，活檢組織內巨噬細胞PAS染色陽性或可在電鏡下發現惠普爾養障體。診斷主要依賴于十二指腸活檢標本PAS染色、惠普爾養障體PCR檢測及相關臨床表現，此外若胸膜、肺、肝等活檢或闌尾病理顯示有本病典型的組織學改變者，結合有陽性病原學發現，亦可確立診斷[7]。

迄今惠普爾病的治療仍未有廣泛的共識，主要的治療原則為針對惠普爾養障體的抗感染治療、營養支持、糾正水電解質紊亂。由于病例罕見，缺乏大量病例的臨床治療經驗，抗感染治療方案均為經驗性治療，缺乏足夠的依據支持。在過去四環素一度被列為一線治療藥物，但卻被發現治療后復發率很高（平均28%）。隨后還先后提出了包括氯霉素、青霉素G、鏈霉素等抗感染方案。但即使有上述特定的抗感染治療方案，平均5年后仍有2%～33%的病例出現臨床復發，且復發通常以神經系統受累為特征[2,8]。目前抗菌藥物治療的標準傾向于選擇能夠跨越血腦屏障的抗菌藥物，如甲氧芐啶-磺胺甲唑。

在一項包括40例的隨機對照試驗中使用了靜脈注射美羅培南1 g， 3次/d或頭孢曲松2 g，1次/d，持續14 d，然后口服甲氧芐啶-磺胺甲唑160～800 mg，2次/d，口服1年的方案，治療過程中僅有2例死于其他病因，且其余患者在隨后10年隨訪均未出現復發，達到臨床治愈[9]。而在另一項前瞻性非隨機對照研究中對此方案進行了改良，予以靜脈注射頭孢曲松2 g，1次/d，連續14 d，口服同等劑量甲氧芐啶-磺胺甲唑，療程縮短至3個月，但治療效果與前無明顯差異[10]。而在另一項29例惠普爾病的隊列研究中則提出了聯用多西環素及羥基氯喹治療1年，然后使用多西環素終生治療的治療方案，并在體外實驗中也同樣取得良好的療效[11]。回顧本病例，患者有長期大量飲酒史，存在潛在的免疫功能低下狀態導致機會性感染可能，以腹瀉癥狀起病，伴有低蛋白血癥、嚴重低鈉低氯血癥等營養不良表現，在入院時患者以嚴重的肺部感染為主要表現，結合患者上述癥狀及肺泡灌洗液中檢出惠普爾養障體，從而作出惠普爾病診斷。診斷后迅速調整抗菌藥物，應用了目前推薦的頭孢曲松及甲氧芐啶-磺胺甲唑。由于考慮患者同時存在嚴重肺部及消化道感染，導致了嚴重內環境紊亂，單用頭孢曲松抗感染力度不足的可能性大，因此同時使用頭孢曲松及甲氧芐啶-磺胺甲唑抗感染治療。經治療后患者消化道癥狀迅速消退，1周后復查胸部CT提示雙肺感染灶較前明顯吸收，證實了調整方案后抗感染治療效果顯著，也進一步支持了惠普爾病的診斷。遺憾的是，患者出于經濟原因而未完善內鏡檢查及獲得進一步的病理學證據。

多數文獻報道此病主要集中于消化道癥狀及關節炎、葡萄膜炎、心內膜炎等表現，肺部病變的相關報道十分稀少，報道病例中患者多表現為氣短、咳嗽，伴或不伴有胸痛，胸部CT可見雙肺基底部病灶，肺內結節影及縱隔病變[12-16]。與報道病例相仿的是，本病例肺部癥狀主要為咯痰、呼吸困難、發熱，伴有低氧血癥，且影像學同樣提示雙肺實變病灶主要位于基底段。而與報道不符的是本病例并無關節炎表現，且消化道、肺部癥狀呈序貫性發展，肺部CT未見結節及縱隔病灶，整個病情轉歸過程持續1個月余。在治療選擇上，不同于推薦的頭孢曲松、甲氧芐啶-磺胺甲唑序貫抗感染方案，本例選擇了兩種抗菌藥物同時聯用，并取得了顯著的治療效果，提示了現存的推薦抗感染治療方案或仍存在較大的調整空間，但由于這種疾病病例數少，需要很長時間的隨訪，因此有必要通過其他研究來進一步調整治療方案。本報道這一病例并提供影像學表現以供參考，提示當遇到相似臨床表現病例時應疑診這一罕見病，積極尋找活檢及病原學證據，及時明確診斷以調整抗感染治療方案。