添加劑作用下阿司匹林結晶模擬和實驗研究

李闖，張揚，劉小娟，王學重

（1 華南理工大學化學與化工學院，廣東廣州 510640；2 北京石油化工學院新材料與化工學院，北京市恩澤生物質精細化工重點實驗室，制藥和結晶系統工程團隊，北京 102617）

引言

溶液結晶是分離多組分固液兩相體系重要的產品純化方法，被廣泛用于制藥、石油化工、食品和含能材料等領域晶體產品的生產和制造。晶體產品形貌不僅會影響產品流動性、穩定性、溶出速率和生物可利用度等最終使用性能，還會對過濾、干燥、壓片等下游操作造成影響。結晶過程可以調控的手段有限，這些手段包括改變溶劑[1-3]、降溫速率[4-8]和攪拌速率[9]等。對一些產品例如藥物晶體的生產，溶劑的選擇還受到其他一些因素的制約，如注冊工藝限制，溶劑通常難以更換，而降溫速率和攪拌速率對形貌的影響又非常有限。研究發現即使加入很少量的雜質（添加劑），也可以對結晶過程產生重要影響顯著改變晶體形貌[10-12]。在工業結晶過程中，雜質通常來自上游合成母液中，是結構上大多與溶質分子相似的小分子，它們與晶相發生立體化學相互作用，嵌入晶體晶格抑制晶面生長[13-16]，這與以提純為目的的結晶過程目標相悖。除小分子添加劑外，聚合物和表面活性劑也已被用于晶體形貌和粒度調控[10,17-22]。聚合物和表面活性劑添加劑通常比溶質分子大得多，并且在化學結構上與溶質分子沒有或幾乎沒有相似性，因此不會像結構類似的小分子添加劑一樣摻入晶格中。Yin 等[10]研究了聚合物添加劑聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）對硫酸沙丁胺醇晶體生長的影響，通過模擬添加劑在晶面的遷移速率解釋了不同添加劑的抑制效果。Vetter 等[18]通過加入普朗尼克F127 降低乙醇-水混合物中布洛芬晶體的生長速率，采用液相色譜法表征了晶體產品的純度，結果表明普朗尼克F127沒有摻入晶體晶格。

本文以一種典型藥物阿司匹林為研究模型物，通過分子模擬分析晶面結構特征指導添加劑篩選，結合在線過程分析技術實驗研究添加劑對晶體形貌的影響，同時基于溶解度熱力學實驗研究，以提高阿司匹林流動性為目的，設計阿司匹林的冷卻-反溶劑結晶工藝，基于形貌、晶型和粒度分布的過程檢測和分析技術開展單因素實驗研究添加劑濃度、晶種量、降溫速率、攪拌速率和加水速率的影響規律。

1 分子模擬

分子模擬技術是探究添加劑影響晶體形貌的有效手段[23-25]，本文使用MS（Materials Studio 2017）軟件對阿司匹林的形貌進行分子模擬研究。首先從劍橋晶體數據庫（CSD）獲取了阿司匹林晶胞（晶胞代碼：CCDC 185475）[26]。通過幾何優化的方式，使用不同的力場和電荷分配方式組合優化阿司匹林晶胞，通過對比優化前后晶胞參數的相對偏差絕對值選定了模擬力場和電荷分配方式[27]。模擬力場均選用pcff 力場，電荷分配方式選擇pcff 力場自帶的force assigned，靜電相互作用和范德華相互作用分別采用Ewald 和Atom based 求和，截斷半徑取12.5 ? (1 ?=0.1 nm)。將能量最小化后的晶胞通過AE 模型（Attachment Energy model）模擬阿司匹林的理論形貌。切割阿司匹林晶體的主要面，分析不同晶面的原子及官能團分布特征。通過分子動力學方法模擬PVP和HPMC兩種添加劑在切割后擴展的晶面上的吸附能，將切割后的晶面擴展為10×10 的超晶胞，并在超晶胞上方設置100 ? 的真空層，將超晶胞擴展為三維結構并消除周期性的影響。固定晶面阿司匹林分子，在晶面上方分別隨機放置聚合度為45、90 和135 的PVP 分子以及聚合度為100 的HPMC 分子。在溫度298.15 K 和恒溫器為Velocity Scale 的條件下，先進行50 ps 的動力學弛豫，使系統快速接近平衡。隨后在恒溫器為Andersen 的條件下進行150 ps 的NVT 動力學，模擬添加劑分子在晶面吸附的運動過程。

2 實 驗

2.1 實驗試劑與材料

阿司匹林（乙酰水楊酸），PVP K13-18，PVP K29-32，PVP K88-96，HMPC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙醇，國藥集團化學試劑有限公司；去離子水，實驗室自制，導電率18 MΩ。

2.2 實驗儀器

智能結晶實驗平臺(晶格碼（青島）智能科技有限公司)，包含：250 ml四口夾套結晶器，Julabo FP-51智能溫控系統，熱電偶溫度計，探頭式濁度計(TURBIDITYprobe)，二維成像系統（2DVP-17V16X200），IKA RW40 機械攪拌器等。

BT100-2J 蠕動泵，保定蘭格恒流泵有限公司；Mastersizer 3000 激光粒度儀，英國馬爾文儀器有限公司；Olympus BX53-P 顯微鏡，日本奧林巴斯株式會社；BT-1000粉體綜合特性分析儀，丹東百特儀器有限公司。

2.3 實驗方法

采用重量法[28]測定阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度，溫度為278.15～333.15 K，乙醇水溶劑體系中水的質量分數為0～0.6。

采用濁度法[29]測量阿司匹林降溫結晶過程的成核時刻和介穩區，降溫速率分別為0.1、0.3和0.5 K/min，攪拌速率分別為150、250 和350 r/min，乙醇水溶劑體系中水的質量分數為0～0.6。

采用降溫法研究不同濃度的PVP或HPMC添加劑對阿司匹林在乙醇水混合溶劑中結晶得到的晶體產品形貌及長徑比的影響，乙醇水混合溶劑中水質量分數為0.4，實驗溫度為298.15 K，阿司匹林在溶液中的相對過飽和度為1.2。添加劑在溶劑中添加量為：PVP K13-18（0.05%）、PVP K29-32（0.01%、0.05%、0.1%）、PVP K88-96（0.05%），HPMC（0.01%、0.05%、0.1%）。

基于單因素實驗設計方法考察不同PVP K 88-96濃度（0.01%、0.05%和0.1%），不同晶種量（0、0.5%、1%和3%），不同降溫速率（0.1、0.3 和0.5 K/min），不同攪拌速率（150、250 和350 r/min）以及反溶劑水滴加速率（5、20 ml/min 和一次性加入）對阿司匹林冷卻-反溶劑結晶過程晶體產品晶形、粒度分布、休止角、松裝密度和振實密度的影響。實驗裝置如圖1所示。

圖1 阿司匹林結晶實驗裝置示意圖Fig.1 Schematic of aspirin crystallization experiments

實驗流程如下：配制313.15 K 溫度條件下的阿司匹林在乙醇水溶劑中的飽和溶液（52.91 g/100 g溶劑），溶劑中水的質量分數為16.31%，加入一定量的聚合物添加劑后，設置溶液溫度為高于飽和溫度10 K并保持30 min。在一定的攪拌速率條件下按一定降溫速率降溫，降溫至介穩區后加入一定量的晶種，觀察濁度曲線變化判斷溶液自發成核時刻，繼續保持相同降溫速率降溫至結晶終點溫度（283.15 K）。保溫并繼續按一定加料速率泵入約109 ml 純水，之后繼續保溫養晶1 h。實驗結束后將產品過濾、洗滌和干燥，離線表征分析產品形貌、粒度分布、休止角、松裝密度和振實密度。

3 模擬和實驗結果與討論

3.1 分子模擬結果

從CSD 獲得的阿司匹林晶胞如圖2（a）所示，阿司匹林屬于單斜晶系，空間群為P21/c，晶胞參數為：a=11.233 ?（1 ?=0.1 nm）、b=6.544 ?、c=11.231 ?、α=90°、β=95.89°、γ=90°，每個晶胞中包含4個阿司匹林分子。將能量最小化后的晶胞通過MS軟件中的AE模型模擬得到阿司匹林的理論晶習如圖2（b）所示，在乙醇水溶液中制備的阿司匹林晶體晶習如圖2（c）所示，AE 模型模擬得到的阿司匹林的晶習包含了6 組獨立晶面，分別為（1 0 0）面、（1 1 0）面、（0 1 1）面、（0 0 2）面、（1 1 -1）面和（1 1 1）面，其中（1 0 0）面占比最大為51.93%，其次為（0 0 2）面占比為25.39%，如表1所示。

表1 AE模型模擬得到的阿司匹林晶體理論晶習及晶面占總晶面面積百分比Table 1 Theoretical crystal habits and percentage of total crystal plane area obtained from AE model

切割圖2 的阿司匹林晶胞，得到了阿司匹林晶體主要晶面上的官能團和原子分布情況，如圖3 所示。從圖3 可以看出，（1 0 0）面表面暴露的主要為阿司匹林分子中的羧基；（1 1 0）面凸出表面的官能團為羧基，另外還有一個甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子；（0 1 1）面的表面相對復雜，既有羧基也有甲基，苯環的一部分也暴露在該晶面的表面；（0 0 2）面凸出部分是一個甲基，另外羧基中的羥基和乙酰氧基中的非雙鍵氧原子也有暴露，乙酰氧基中的雙鍵氧原子是朝向晶體內部的；（1 1-1）面上凸出的部分為甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子，苯環中的兩個氫原子也是暴露在晶面的表面；（1 1-1）面凸出的部分是半個苯環和乙酰氧基中的雙鍵氧原子。其中（0 1 1）面表面的羧基既可以與提供電子的羰基形成氫鍵，也容易與羧基或者羥基相互作用。苯環的存在使得可以與一些含氮或者氧的雜環狀結構形成二聚體[30]，可以通過加入含有這些基團的物質選擇性與（0 1 1）面相互作用，從而抑制該晶面的生長。

圖2 阿司匹林晶胞、AE理論晶習及實驗晶習Fig.2 Aspirin unit cell,AE morphology and experimental crystal habits

圖3 阿司匹林不同晶面上的原子及官能團分布Fig.3 Atoms and functional groups on different crystal planes

對大多數藥物活性組分，生產過程中往往不希望得到片狀（plate-like）或者針狀（needle-like）等容易結塊且流動性差的產品，棱柱狀（prismatic habit）通常是首選的形狀[31-32]。結合AE 模擬得到的阿司匹林理論晶習分析，如圖4 所示，為優化其流動性能，可以考慮通過添加添加劑的方式抑制（0 1 1）面的生長，獲得短棱柱狀的阿司匹林晶體。結合阿司匹林的晶面結構特征，選擇PVP 和HPMC 作為阿司匹林形貌調控的添加劑。

圖4 抑制阿司匹林晶體（0 1 1）面生長晶體形貌變化示意Fig.4 Schematic diagram of morphological changes of crystals that inhibit the growth of aspirin crystals(0 1 1)

由于大分子的聚合物通常是柔性的，為充分考慮添加劑在吸附過程中的形態變化，通過動力學模擬添加劑在晶面的擴散吸附過程，本文研究了聚合度分別為45、90、135 的PVP 和聚合度為100 的HPMC 在阿司匹林晶體晶面上的吸附，得到了不同添加劑在阿司匹林不同晶面的吸附能（Eads)如表2所示。分析表2發現，不同聚合度的PVP 在（0 1 1）上的吸附能均為最低，說明PVP 更容易吸附在（0 1 1）面上，從而抑制該晶面的生長。從聚合度上看，隨著PVP 聚合度增加，PVP 在阿司匹林不同晶面上的吸附能逐漸降低，表明隨聚合度的增大，PVP的抑制作用逐漸增強。HPMC 在（0 0 2）面上的吸附能均是最低的，其次是（1 0 0）面，表明HPMC可以優先吸附在（0 0 2）面和（1 0 0）面上。

表2 添加劑在阿司匹林不同晶面的吸附能Table 2 Adsorption energy of additives on different crystal faces of aspirin

3.2 溶解度結果

采用重量法測定了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度C，溫度為278.15～333.15 K，乙醇水溶劑體系中水的質量分數W為0～0.6。之后，采用CNIBS/R-K 溶解度預測方程對實驗數據進行擬合，溶解度實驗數據及CNIBS/R-K 方程預測值曲線如圖5 所示。從圖5 可以看出，在相同的水質量分數條件下阿司匹林的質量溶解度隨著溫度的增大而增大，在相同溫度條件下阿司匹林質量溶解度隨著水質量分數的增大呈先增大后減小的趨勢。

圖5 阿司匹林在不同含水量乙醇水溶劑中的質量溶解度擬合曲線Fig.5 Fitting curves of aspirin mass solubility in ethanol water solvent with different water content

CNIBS/R-K 方程主要針對固定溫度下的混合溶劑體系的溶解度預測，將溶解度與溶劑的摩爾分數進行關聯：

式中，x1是溶質的摩爾溶解度；x2、x3為加入溶質前混合溶劑的摩爾組成；(x1)i為溶質在純溶劑i的溶解度；N為混合溶劑的種類；Si是模型參數。

對于二元溶劑體系N=2，x3=1-x2，將其代入式(1)后得：

用常數項B1～B5代替式（2）中的常數項，得到CNIBS/R-K方程的簡化式：

將摩爾溶解度和溶劑摩爾組成變換成質量溶解度和溶劑質量組成，式（3）變化為：

式中，b1～b5為模型參數。

根據CNIBS/R-K 溶解度預測方程求解了在相同溫度不同溶劑比例的阿司匹林質量溶解度的最大值和對應的水的質量分數，擬合參數和溶解度最大值如表3 所示。采用均方根誤差(root mean square deviation,RMSD)評價溶解度模型的預測準確性:

式中，N為實驗所測溶解度取的點數；是溶解度實驗值；是溶解度模型擬合值。

分析表3，發現RMSD＜0.00662，表明本文建立的阿司匹林溶解度預測模型準確度高。

表3 阿司匹林質量溶解度擬合參數及最大溶解度Table 3 Mass solubility fitting parameters and maximum solubility of aspirin

3.3 晶體培養結果

通過降溫法實驗考察了水質量分數為0.4 的乙醇水混合溶劑中，不同種類以及不同濃度的添加劑對阿司匹林形貌的影響，結果如圖6 所示，其中上圖表示5 倍物鏡顯微鏡下的形貌，下圖表示20 倍物鏡顯微鏡下的形貌。分析圖6 發現，加入PVP 添加劑得到的阿司匹林晶體形貌為六邊形塊狀，與未加入添加劑的情況相比，（0 1 1）面暴露面積占比有所增加并隨添加劑濃度的增大而單調增大。分析原因認為不同聚合度的PVP 均可與阿司匹林的不同晶面相互作用并抑制晶面的生長，其中PVP 會優先與（0 1 1）面相互作用而抑制該晶面的生長，進而使得（0 1 1）面生長速率變慢而面積占比增大，這與通過分子模擬預測的不同聚合度的PVP 在（0 1 1）面的吸附能都是最低的模擬結果是一致的。同時研究還發現，當添加劑濃度相同時，（0 1 1）面暴露面積所占比例將隨PVP 聚合度的增加逐漸增大，分析認為添加劑分子與（0 1 1）面的相互作用隨PVP 聚合度增大而增強，進而對（0 1 1）面的抑制作用增強。

圖6 不同添加劑實驗條件下阿司匹林晶體產品形貌Fig.6 Observed morphology of aspirin crystals under different additive conditions

當添加劑為HPMC 條件時，阿司匹林產品的晶形為長條狀，而且晶體的長徑比隨HPMC 濃度的增大而變大。推測HPMC優先吸附在（0 0 2）面上從而抑制該晶面的生長，抑制晶體短軸方向生長速率導致晶體長徑比增加，這與HPMC 在（0 0 2）面的吸附能最低的分子模擬結果是一致的。

采用顯微鏡圖像分析法統計了水質量分數為0.4 的乙醇水混合溶劑在不同添加劑條件下采用降溫法得到的阿司匹林晶體產品的長徑比，通過顯微鏡分析不同實驗條件下的晶體形貌，每種實驗條件下選取放大倍數為20 倍表面光滑形貌完整的阿司匹林晶體不少于50 個，測量選定晶體的長和寬，計算并統計分析了不同添加劑條件下阿司匹林平均長徑比及標準偏差，結果如表4 所示。分析表4 數據，發現在相同添加劑質量濃度下，阿司匹林長徑比隨著PVP 分子量的增大而逐漸減小，例如當添加劑濃度為0.05%時，將PVP添加劑由PVP K13-18改為分子量更大的PVP K88-96，阿司匹林晶體的平均長徑比由1.58 減小到了1.22。當采用相同分子量PVP添加劑例如PVP K29-32時，發現阿司匹林晶體產品長徑比隨添加劑濃度的增大而減小。然而，當添加劑選為HPMC 時，發現阿司匹林晶體長徑比將隨添加劑濃度的增大而逐漸增大。結合分子模擬結果分析PVP和HPMC兩類添加劑對阿司匹林晶體長徑比造成不同影響的原因在于：PVP會優先吸附在（0 1 1）面上，抑制阿司匹林長軸方向上的晶面生長從而減小了長徑比，而HPMC會優先吸附在（0 0 2）晶面，抑制阿司匹林短軸方向上晶面的生長導致阿司匹林長徑比增大。

表4 不同添加劑條件下阿司匹林實驗晶體長徑比Table 4 Experimental aspirin crystal aspect ratio under different additives

3.4 工藝研究結果

根據3.2 節確定的阿司匹林溶解度隨溫度和溶劑組成變化的特性，為同時保證優化晶體產品形貌和提高產品收率，選擇抑制阿司匹林長徑比效果最好的PVP K88-96 作為形貌調控的添加劑，設計了阿司匹林冷卻-反溶劑的結晶工藝，即在一定初始溫度和初始濃度條件下，以一定的降溫速率降溫至設定溫度，之后再加入一定量反溶劑水。預實驗發現，當結晶初始濃度過高，到達結晶終點時晶漿濃度過高，極容易發生團聚導致溶液流動性變差。因此研究選擇了結晶初始濃度為0.5291 g/g，對應的乙醇水溶劑中水的質量分數為16.31%，對應的飽和溫度為313.15 K。分析溶解度曲線，發現在溫度為278.15 K 和283.15 K 時阿司匹林的溶解度基本相同，綜合考慮收率和效率，選擇結晶終點溫度為283.15 K，對應的溶劑中水質量分數為60%。

表5給出了阿司匹林的單因素結晶研究實驗條件，表6 給出了選定單因素工藝研究實驗條件下得到的阿司匹林晶體產品粒度（D10、D50和D90）、松裝密度、振實密度、休止角、收率和粒度分布變異系數CV值，CV 值根據D14、D50和D86由式(6)計算得到。D14、D50和D86分別表示晶體產品的顆粒體積累積占總顆粒體積達到14%、50%和86%時所對應的粒徑，CV值越小則產品粒度分布越窄。

表5 單因素實驗條件匯總Table 5 Summary of single factor experiment conditions

3.4.1 添加劑濃度的影響 圖7 為晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率為5 ml/min，在不同PVP K88-96 濃度下得到的阿司匹林晶體產品的形貌。未加入添加劑時，阿司匹林晶體的晶形為長塊狀；添加劑濃度增大到0.01%后，阿司匹林晶體產品變成了長徑比短的六邊形塊狀和短棱柱狀；當添加劑濃度繼續增大到0.05%時，阿司匹林晶體產品晶形變為短棱柱狀；添加劑濃度繼續增大到0.1%時，阿司匹林晶體變為更細長的棱柱狀晶形。分析認為，當PVP K88-96 濃度較低時，在阿司匹林晶面上吸附的添加劑量較少，隨添加劑濃度增大，吸附在晶面上的PVP K88-96 分子增多，增強了PVP K88-96 對晶面生長的抑制作用，阿司匹林晶體因此由六邊形塊狀變為短棱柱狀甚至是長柱狀，同時添加劑分子濃度增大影響成核和晶體生長。為了考察加入添加劑對阿司匹林在乙醇水溶劑中溶解度的影響，采用重量法測定了質量分數為0.1%的PVP K13-18、PVP K29-32、PVP K88-96 對阿司匹林溶解度的影響，測定溫度范圍為278.15～333.15 K，復合溶劑中水的質量分數為0、0.3 和0.6。本研究中最大添加劑濃度0.1%條件下的阿司匹林溶解度與相同溫度無添加劑條件的溶解度的最大相對偏差為1.91%，且相對偏差無明顯的正負趨向，表明本研究中使用的添加劑加入量未對阿司匹林溶解度產生明顯影響。由表6 可知，隨著PVP K88-96 濃度的增大，產品平均粒度D50由438 μm 減小到270 μm，CV 值由62.74%減小到53.37%，粒度分布逐漸變窄，分析其原因認為，隨添加劑濃度的增大，添加劑對晶體生長的抑制作用增強，產品難以長大而粒度減小。綜合考慮，選擇了添加劑PVP K88-96的濃度0.05%為較優工藝條件。

圖7 不同添加劑濃度下阿司匹林晶體形貌Fig.7 Crystal morphology of aspirin under different additive concentrations

表6 實驗結果匯總Table 6 Summary of experimental results

3.4.2 晶種量的影響 圖8 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率為5 ml/min，晶種加入量為0、0.5%、1%和3%條件下得到的阿司匹林晶體產品的顯微鏡結果，發現未添加晶種條件下，得到阿司匹林晶體產品為六邊形塊狀，添加晶種后得到的阿司匹林產品晶形變為棱柱狀晶形，但繼續增大晶種量晶體形貌沒有明顯變化。采用在線成像探頭系統實時觀察了未加入晶種條件下阿司匹林的冷卻結晶過程，發現冷卻降溫到304.45 K 時溶液中觀察到了晶體的出現，如圖9所示，在隨后的1 min內，觀察到晶體快速長大且晶形呈現長塊狀，2 min后溶液中出現的晶體數量迅速增多。分析認為，不添加晶種時隨溫度降低溶液過飽和度增大溶液發生自發成核，成核后晶核較小同時過飽和度大，此時添加劑分子很難吸附到晶面上較難抑制晶面的生長。如果在未發生自發成核時添加晶種，溶液中可供生長的晶面面積較大，將會消耗過飽和度抑制自發成核，在過飽和度較低條件下添加劑分子容易吸附到晶面上抑制了晶面的生長。

圖8 不同晶種量條件下阿司匹林晶體形貌Fig.8 Crystal morphology of aspirin under different seed crystal conditions

圖9 未加晶種條件下的阿司匹林結晶過程成核生長的形貌變化二維監測圖Fig.9 Two-dimensional monitoring diagram of the change of crystal morphology without seed crystal conditions

結合表6 可知，隨晶種量的增大，產品粒度D50由269 μm 增大到558 μm，CV 值由61.04%減小到56.83%，粒度分布逐漸變窄。表明晶種加入越多，越難自發成核，此時溶液中晶體總數少，相應產品粒度就會相應增大。晶種加入量分別為1%和3%時阿司匹林晶體產品的CV 值相差不大分別為57.13%和56.83%，說明當晶種加入量為1%時已能很好地抑制自發成核。從表6 還可以看出，產品休止角隨著晶種量的增大先減小后增大，考慮休止角越小流動性能越好，綜合考慮選擇晶種加入量1%的實驗工藝條件。

3.4.3 降溫速率的影響 圖10 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、晶種量為1%、攪拌速率為250 r/min、加水速率為5 ml/min 時，不同降溫速率條件下得到的阿司匹林晶體產品的形貌。由圖可以看出，降溫速率為0.5 K/min 時得到的阿司匹林晶體產品呈現六邊形的塊狀，0.1 K/min 和0.3 K/min 時得到的產品形貌呈現棱柱狀。結果表明添加劑的調控作用在較快的降溫速率下不明顯，而在較慢的降溫速率下作用明顯。分析認為，當降溫速率較快時溶液中阿司匹林的過飽和度較大，導致晶體生長速率變快，添加劑分子難以吸附到生長晶面上因而難以抑制晶面生長，此時晶體呈現六邊形塊狀。在較低的降溫速率下溶液過飽和度較低，添加劑更容易吸附到晶體表面阻礙晶面生長，由于對不同晶面的阻礙不同導致阿司匹林晶體產品形貌變成棱柱狀。研究發現降溫速率不同也會影響阿司匹林晶體產品的CV 值。由表6 可知，阿司匹林產品的CV 值隨降溫速率的降低由86.71%減小到51.13%，表明產品粒度分布隨降溫速率的降低變窄。進一步分析認為，二次成核對粒度分布變化的貢獻較大，在低降溫速率下，難以發生二次成核，晶體產品粒度分布窄，而當降溫速率提高后，溶液過飽和度變大，溶液中更容易發生二次成核，導致粒度分布變寬。

圖10 不同降溫速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.10 Crystal morphology of aspirin under different cooling rates

由表6 還可發現，阿司匹林產品的收率隨降溫速率的降低略有增大，分析認為主要原因是阿司匹林從溶液中傳質到晶體表面并生長需要一定的時間。當降溫速率低時晶體生長時間更長，因而生成的阿司匹林晶體更多，收率更高。隨降溫速率的降低阿司匹林晶體產品的休止角先減小再增大，當降溫速率為0.3 K/min 時休止角最小。綜合考慮晶體形貌、收率和休止角，選擇了降溫速率為0.3 K/min為阿司匹林結晶的較優工藝條件。

3.4.4 攪拌速率的影響 圖11 為添加劑PVP K88-96濃度為0.05%、晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、加水速率為5 ml/min，不同攪拌速率下得到的阿司匹林晶體產品的顯微鏡分析結果，發現在350 r/min 和250 r/min下得到了短棱柱狀阿司匹林晶體，150 r/min下得到的晶體產品團聚嚴重且有部分晶體破碎。由表6 可知，隨攪拌速率的增加阿司匹林晶體產品的CV 值先減小后增大，表明粒度分布先變窄后變寬。分析形貌和粒度分布變化的主要原因是：攪拌速率快，晶體容易碰撞發生破碎，破碎的晶體形成晶核繼續生長團聚，導致粒度分布變寬，實驗觀察到在350 r/min 的攪拌速率下產品也有少許的團聚（圖11）。在實驗中觀察到了攪拌速率為150 r/min條件下生成的晶體會在結晶器底部沉積，導致了溶液中晶體產品分布不均勻，引起過飽和度分布不均勻，結晶釜內不同區域的晶體生長速率存在差異，導致產品CV 值變大。從表6還能發現，阿司匹林晶體產品的休止角隨著攪拌速率的增大呈現先減小后增大，綜合考慮選擇攪拌速率250 r/min。

圖11 不同攪拌速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.11 Crystal morphology of aspirin under different stirring rates

3.4.5 加水速率的影響 圖12 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率為250 r/min，不同加水速率條件下得到的阿司匹林晶體產品的形貌，實驗加水速率選擇了5、20 ml/min 和一次性傾倒加水。發現在不同加水速率條件下得到的阿司匹林晶體形貌均為短棱柱狀，表明加水速率對晶體形貌影響較小。結合表6 可知，一次性傾倒加水條件下CV 值為64.13%，隨加水速率的降低，晶體產品的CV 值由64.13%減小到57.13%，表明加水速率對阿司匹林晶體產品的粒度分布影響較大。分析認為采用一次性傾倒加水方法溶液中過飽和度較高，容易產生二次成核，晶體產品的休止角也相對較大。在加水速率為5 ml/min 和20 ml/min 實驗條件下阿司匹林晶體產品的CV 值相差較小，分別為57.13% 和58.21%，休止角均為26°。綜合考慮阿司匹林產品的流動性和粒度分布，選擇加水速率5 ml/min 作為優化后的結晶工藝條件。

圖12 不同加水速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.12 Crystal morphology of aspirin under different water addition rates

綜合以上實驗結果分析，確定了阿司匹林冷卻-反溶劑結晶的較優工藝條件為：添加劑PVP K88-96濃度0.05%、晶種量1%、降溫速率0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率5 ml/min，在該工藝條件下制備了形貌為短棱柱狀、粒度分布窄（CV 值為57.13%）和流動性好（休止角為26°）的阿司匹林晶體產品。由圖13可以看出，優化后的晶體產品與原料對比，晶體形貌由塊狀變成了短棱柱狀。由表6可知，優化后的阿司匹林產品粒度分布CV 值由67.81%降低到了57.13%，松裝密度由0.43 g/cm3增大到0.71 g/cm3，振實密度由0.55 g/cm3增大到0.75 g/cm3，休止角由40°減小到26°，表明工藝優化后阿司匹林晶體產品的流動性得到了顯著提升。圖14表明，和阿司匹林原料和工藝優化后產品的X射線粉末衍射譜圖（PXRD）基本一致（PANalytical X’pert Power X射線粉末衍射儀,測試條件：管壓40 KV；管流40 mA；靶材Cu；入射線波長0.15418 nm；狹縫DS=1/4°；測試溫度25℃；測試角度5～40°），主峰位置相同，阿司匹林原料和優化后的產品晶型一致。研究結果表明，優化工藝能有效改善阿司匹林產品形貌和粒度分布，提高了產品的流動性，工藝優化后單程收率達到了88%以上。

圖13 阿司匹林原料與優化產品的顯微鏡形貌對比Fig.13 Comparison of the appearance of aspirin raw materials and optimized products

圖14 阿司匹林原料和優化產品PXRD表征結果Fig.14 PXRD characterization results of aspirin raw materials and optimized products

4 結論

基于分子模擬篩選添加劑設計晶體形貌能有效改善晶體產品的流動性，提高結晶過程設計效率。本研究采用分子模擬方法、過程檢測分析技術結合實驗設計對阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的結晶過程進行了研究，通過重量法測定了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的實驗溶解度數據，發現阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度隨著溫度的升高而增大，隨著溶劑中水質量分數的增大先增大后減小，之后基于CNIBS/R-K 溶解度預測方程回歸建立了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度預測模型。基于分子模擬方法確定了阿司匹林理論形貌及晶面的結構特征，發現PVP K88-96分子能通過附著特定晶面改變晶面生長速率調控阿司匹林晶體產品的形貌，結合降溫法培養阿司匹林晶體實驗驗證了添加劑改善晶體形貌的有效性。最后，設計了阿司匹林冷卻-反溶劑結晶工藝并基于在線成像系統和PXRD、顯微鏡等離線檢測手段優化了結晶工藝條件，確定了合適的結晶工藝條件為：添加劑PVP K88-96濃度0.05%、晶種量1%、降溫速率0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、水的滴加速率5 ml/min。

本研究表明，加入特定添加劑的方法可以有效改善阿司匹林晶體形貌、優化晶體產品的形貌和流動性，研究結果可為工業生產過程有機物晶體形貌調控提供數據支撐和理論依據。