血清vWF水平與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的關系分析

王喜玲

（河南省人民醫院省直第二醫院內科，河南 鄭州 450000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是臨床常見代謝性疾病，且發病率與年齡密切相關，近年來隨著人口老齡化進展而明顯升高，文獻報道全球DM患者數量目前約3.87 億,預計3035年可達6 億，我國現有患者9629 萬，患病率9.3%，其中93.7%為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM），對患者身心健康造成嚴重損害[1-3]。有研究表明糖代謝異常易引起大血管粥樣硬化（atherosclerosis,AS）并導致T2DM患者發生心腦血管事件和死亡的風險明顯增加,因此早期發現和干預對改善預后具有重要意義[4]。頸動脈是AS 常見部位，其發生機制較為復雜,與糖脂代謝紊亂引起的慢性炎癥反因緊密相關,其中血管內皮細胞功能損傷是始動因素和關鍵環節[5]。血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）為主要由內皮細胞合成的多聚體糖蛋白，在血小板黏附和聚集中發揮重要調節作用，因此可作為評估凝血功能和血栓形成風險的參考指標[6]。本研究主要分析vWF與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8 月-2020年8 月我院146例T2DM患者行橫斷面分析，其中男性81例，女性65例，年齡35～84 歲，平均63.97±10.42歲，病程2～19年，平均7.13±2.06年。納入標準：⑴符合T2DM 診斷標準[7]；⑵年齡≥30 歲；⑶患者及家屬知曉本研究內容并簽署同意書。排除標準：⑴除2型以外的其它類型糖尿??；⑵合并急性并發癥或合并癥；⑶伴其它內分泌或代謝性疾??；⑷伴免疫功能障礙或系統性疾?。虎砂檠合到y疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病或肝腎功能不全；⑹伴長期吸煙或飲酒史；⑺妊娠期或哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 信息采集和實驗室檢測 詳細采集所有研究對象臨床基本資料，測量身高、體重并計算體質量指數（BMI）=體重/身高2,同時測量血壓和心率等指標,采集入院第1d 空腹外周靜脈血5ml×2 管，采用日本Hitachi 公司7600 全自動生化儀檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）以及載脂蛋白B（ApoB）水平，采用日本Arkray 公司HA-8180型糖化血紅蛋白儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1C）水平。將另一份血液樣本以3000r/min 離心10min 后取上清-70℃保存備用，采用ELISA 法（試劑盒購自上海西堂科技有限公司）檢測血清vWF和內皮素-1（ET-1）水平，采用硝酸還原酶法（試劑盒購自南京建成生物工程研究所）測量血清一氧化氮（NO）水平。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 囑患者取平臥位并將頭部后仰，采用Philips IU 22型彩色多普勒超聲診斷儀及頻率7.5～12MHz 探頭進行血管腔內超聲（IVUS）檢查，掃描范圍包括頸內、頸外及頸總動脈全段，于兩側頸總動脈分叉遠端1cm 位置分別測量前壁和后壁頸動脈內膜中厚度（CIMT），每處測量5 次取平均值，根據2017年中華醫學會外科學分會血管外科學組《頸動脈狹窄診治指南》相關標準[8]，以CIMT≥1.5mm 或較周圍增加≥50%為斑塊形成，根據結果將患者分為AS 組和非AS 組，比較兩組實驗室檢查結果并分析影響T2DM患者CIMT的相關因素。

1.3 統計學方法計數資料以率（%）形式表示，兩組間采用χ2檢驗進行比較，計量資料符合正態分布以（）表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗，采用Pearson 積差系數進行相關性檢驗，采用多元線性回歸分析評估影響T2DM患者CIMT的相關因素，數據分析應用SPSS22.0 軟件，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AS 組和非AS 組臨床資料比較 AS 組T2DM患者年 齡、TG、LDL-C、ET-1和vWF 高于非AS組，ApoA1/ApoB和NO 低于非AS 組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 血清vWF與糖脂代謝、血管內皮功能和IMT的關系分析 Pearson 積差系數分析結果顯示，T2DM患者血清vWF水平與TG、LDL-C、ApoA1/ApoB、ET-1和CIMT 具有明顯正相關性（P<0.05），與NO 呈明顯負相關性（P<0.05）。

2.3 T2DM患者CIMT 影響因素的線性回歸分析多元線性回歸分析顯示，T2DM患者TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 是影響CIMT的重要因素，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

糖尿病是頸動脈粥樣硬化危險因素,進而可引起缺血性心腦血管病,導致患者死亡或致殘風險增加，故對AS 進行研究和干預有利于減少糖尿病大血管并發癥，對改善預后具有重要意義[9]。本研究根據IVUS 檢查結果將146例T2DM患者分為AS組94例和非AS 組52例并比較兩組臨床資料，結果顯示AS 組年齡、TG、LDL-C、ET-1及vWF 均明顯高于非AS 組，ApoA1/ApoB和NO 明顯低于非AS 組，與彭喜濤等[10]報道結果相近，提示患者年齡、糖脂代謝和血管內皮細胞功能損傷等因素與頸動脈粥樣硬化緊密相關。

表1 AS 組和非AS 組檢查結果比較

表2 血清vWF與糖脂代謝、血管內皮功能和IMT的關系分析

表3 T2DM患者CIMT 影響因素的線性回歸分析

近年來關于vWF與AS 關系的研究逐漸增多，王燕等[11]以我國南方地區漢族人群為樣本進行調查和分析顯示vWF基因rs216293 T/G與rs1063857 T/C多態性與冠心病易感性有關，且rs216293 G和rs1063857 C 等位基因可能是冠心病遺傳的危險因素。本研究結果顯示合并頸動脈粥樣硬化的T2DM患者血清vWF水平明顯升高且與CIMT 呈明顯正相關性,表明vWF在頸動脈粥樣硬化中發揮重要作用。vWF 常以二硫鍵形成的大分子多聚體形式儲存于血管內皮細胞Weibel-Palade 小體或血小板α-顆粒中，當受到凝血酶、去氨加壓素或炎癥反應等因素刺激時迅速釋放，通過UL-VWF 分子A1 區或C1 區與血小板結合并參與血栓形成,從而促進血管內皮損傷和動脈粥樣硬化不斷進展[12]。T2DM患者血糖波動和脂質代謝紊亂不僅可引起內皮細胞功能異常,同時還可誘導血小板活化,故T2DM患者血清vWF水平明顯升高。本研究中AS 組和非AS 組T2DM患者FPG和HbA1C 比較無顯著差異，其原因可能與血糖控制水平較好有關，同時本研究采用Pearson 積差分析顯示T2DM患者血清vWF水平與TG、LDL-C和ApoA1/ApoB 具有明顯正相關性，可見脂質代謝紊亂可引起T2DM患者血管內皮細胞功能異常并促進vWF水平升高。

血管內皮細胞損傷是AS 關鍵環節，既往研究表明NO 可通過cGMP-PK 信號通路降低細胞內Ca2+濃度，從而達到抗氧化、促進平滑肌細胞舒張和保護內皮細胞功能等作用，而縮血管物質ET-1作用機制相反，其表達水平升高可可引起平滑肌細胞收縮和內皮功能損害，從而導致AS 發生并增加心腦血管疾病發生風險[13,14]。本研究結果顯示AS組T2DM患者血清NO水平明顯降低，且ET-1水平明顯升高，同時vWF與二者均具有明顯相關性，提示vWF與血管內皮細胞損傷可能存在密切聯系。T2DM患者糖脂代謝紊亂可導致糖基化終產物增多，縮血管物質分泌增加，血管舒張因子釋放減少且活性下降，從而造成內皮細胞損傷和血清vWF表達水平升高。文獻報道vWF 是促進血栓形成的重要因子，可與血小板結合并促進血小板激活和向內皮細胞黏附，導致血栓形成，進一步加重內皮細胞損傷，因此ET-1、NO與vWF 可相互作用并共同促進AS 發生和進展[15]。本研究采用多元線性回歸分析顯示TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 均可對對T2DM患者CIMT 造成明顯影響，可見T2DM患者發生AS 是多種因素共同作用的結果。本研究結果表明vWF與T2DM患者動脈粥樣硬化存在密切聯系,且其詳細機制可能與參與血管內皮細胞損傷有關，但vWF與AS的關系較為復雜，有研究認為T2DM患者常存在慢性炎癥狀態并與AS發生密切相關，vWF 作為載體蛋白與在慢性炎癥中也發揮重要作用,炎癥因子不僅可直接誘導內皮細胞活化,同時還可通過vWF 介導的方式參與血栓形成[16-18]。故而后續研究還需要探討vWF與炎癥因子的關系以進一步明確其在T2DM患者發生中的作用,為臨床預防和治療提供更多循證醫學證據。

綜上所述，T2DM患者血清vWF表達水平與脂質代謝紊亂和血管內皮細胞損傷存在密切聯系，是影響CIMT和導致頸動脈粥樣硬化的重要因素。