血清IFN-γ、IL-4與肺間質纖維化肺功能的相關性探討

吳偉，張倩，李勤

（信陽市中心醫院，河南 信陽 464000）

肺間質纖維化（PIF）是眾多因素所導致肺部疾病的最終結局，是呼吸系統臨床領域研究的重要課題。慢性阻塞性肺疾病隨著病程進展，可合并PIF 已被大多數研究者認同[1]。近期研究表明，長期吸煙也是導致PIF的一個重要因素[2]。有研究認為，PIF的發病是由于慢性炎癥損傷引起，各種細胞因子的大量合成以及某些異常炎癥因子的出現，在PIF的發病中扮演重要角色[3]。肺組織在炎癥損傷以及自身修復反應中出現過量胞外基質沉積，從而造成肺實質破壞，引起PIF[4]。干擾素-γ（IFN-γ）與白介素-4（IL-4）分別屬于Th1、Th2型細胞因子，本研究通過檢測血清IFN-γ、IL-4水平，并分析其與PIF患者肺功能的相關性，探討這兩種細胞因子對PIF 診斷與治療的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6 月-2021年6 月收治的PIF患者80例為觀察組，納入標準：⑴符合美國胸科協會（ATS）關于PIF 診斷標準[5]；⑵經影像學檢查或組織活檢證實；⑶年齡≥18 歲；⑷臨床資料完整。排除標準：⑴合并嚴重心肝腎功能不全；⑵合并免疫系統、血液系統疾??；⑶合并惡性腫瘤；⑷近1 月使用過免疫抑制劑等藥物者。另選取同期體檢的健康者80例為對照組。

1.2 方法

1.2.1 肺功能指標 采用德國MasterScreen 肺功能儀測定患者第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1 占預計值比例（FEV1%）。

1.2.2 實驗室檢驗 所有患者治療前后采集空腹靜脈血5ml，300 g、10 分鐘離心后取上清，采用ILISA法檢測IL-4、IFN-γ水平。試劑盒購自武漢博士德生物公司（貨號EK2118）。檢驗操作嚴格按說明書規范進行，所有樣品進行雙復孔檢測。

1.2.3 治療與分組 所有患者根據病情，選用糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤單藥或聯合治療，療程3 個月，同時配合長期氧療。療效評估標準參照《現代肺彌漫性疾病學》，將經治療“病情明顯改善”患者62例分為有效組，將“病情未見改善”患者18例分為無效組。

1.3 統計學方法 使用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t 檢驗。采用pearson 相關分析細胞因子與肺功能的相關性。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肺功能比較 觀察組FEV1、FVC、FEV1%均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺功能比較

2.3 IL-4、IFN-γ水平比較 觀察組IL-4 高于對照組，IFN-γ 低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組IL-4、IFN-γ水平比較

2.4 治療前后IL-4、IFN-γ水平比較 有效組治療后IL-4 明顯下降（P＜0.05），IFN-γ 有所升高，但與治療前差異無統計學意義（P＞0.05）；無效組治療后IL-4 顯著升高，IFN-γ 顯著降低（P＜0.05）；治療前有效組IFN-γ 高于無效組，治療后有效組IL-4 低于無效組，IFN-γ 高于無效組（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后IL-4、IFN-γ水平比較

2.5 IL-4、IFN-γ水平與肺功能的相關性 IL-4與FEV1、FVC、FEV1%呈負相關（r=-0.731，P＜0.001；r=-0.796，P ＜0.001；r=-0.804，P ＜0.001），IFN-γ與FEV1、FVC、FEV1%呈正相關（r=0.673，P＜0.001；r=0.675，P＜0.001；r=0.688，P＜0.001），見圖1～6。

圖1 IL-4與FEV1的相關分析

圖2 IL-4與FVC的相關分析

3 討論

PIF 病因復雜，其發病機制尚未完全明確，已有研究表明，多種因素均可導致PIF，其中大部分研究認為PIF 是機體對炎癥的修復反應[3]。各種細胞因子大量合成以及某些異常炎癥因子的聚集是導致PIF 發病的重要病理因素[4]。而Th1與Th2細胞之間相互作用失衡是重要的免疫學機制，由此引起的免疫病理損傷是PIF 發病機制的新觀點[6]。

Th2細胞早已被證實是參與慢性纖維化疾病發病過程的重要因子[7]。已有研究指出，當Th2細胞因子處于明顯優勢時，就可以促進纖維化的發生[7]。IL-4 是最具代表性的Th2細胞因子，能夠刺激肺成纖維細胞大量增生，導致肺組織結構重塑，最終出現肺泡壁基底膜增厚，呈現彌漫性上皮纖維化[8]。上述研究均證實IL-4對PIF的發生及病情發展起著重要作用。本研究中，觀察組IL-4 高于對照組，表明PIF患者普遍存在IL-4水平升高；經治療后，有效組IL-4 明顯下降，可能是應用糖皮質激素等藥物起到抑制IL-4的作用[9]；而無效組呈現上升趨勢，推測可能是通過刺激未成熟B細胞的分化，誘導其分泌抗體從而加重免疫損害[10]，但具體機制還需以后進一步探討。治療后有效組IL-4 低于無效組，提示IL-4水平升高與PIF 病情加重有關，進一步證實IL-4 是導致PIF的危險因子，與PIF 病情的轉歸密切相關，有可能成為評估PIF 病情及治療效果的免疫學指標之一，與上述各項相關研究結論相符[7,8]。

圖3 IL-4與FEV1%的相關分析

圖4 IFN-γ與FEV1的相關分析

圖5 IFN-γ與FVC的相關分析

圖6 IFN-γ與FEV1%的相關分析

IFN-γ 由T細胞與NK細胞分泌，是Th1型細胞因子的典型代表，具有抗病毒、免疫調節等作用，能夠增強免疫、抗感染機能[11]，而且具有拮抗IL-4的致纖維化作用[12]，因此IFN-γ水平降低，可能導致纖維母細胞過度激活，導致肺間質膠原沉積以及瘢痕形成[13]。IFN-γ對于肺組織纖維化損傷修復過程還有其它重要調節作用,能夠提高T細胞以及成纖維細胞的黏附作用[14]。本研究中，觀察組IFN-γ 低于對照組,表明PIF患者出現IFN-γ水平降低。治療后有效組IFN-γ 高于無效組，與IFN-γ拮抗IL-4 致纖維化作用的研究結論一致，進一步證實IFN-γ在PIF的病程發展中與IL-4 一樣起著重要作用。治療后有效組IFN-γ 高于無效組，而IL-4 低于無效組，一方面說明IFN-γ與IL-4 失衡加劇PIF 病情進展,另一方面也說明IFN-γ 低水平PIF患者病情進展比IFN-γ 高水平患者快，對于是否能夠應用IFN-γ 于臨床，還需要更多大樣本、多中心的隨機對照研究提供循證依據。

本研究中相關分析顯示，IL-4與肺功能指標呈負相關，IFN-γ與各項肺功能指標呈正相關，表明IL-4 有炎癥遞質作用，IL-4水平升高促進肺組織損傷并引起纖維化，隨著纖維化的發生，導致肺順應性降低，通氣功能下降，從而肺功能低下；而IFN-γ 則可能具有IL-4 拮抗作用，能在一定程度上減輕肺泡上皮細胞炎性破壞，因此其血清水平與肺功能指標呈正相關。

綜上，本研究發現PIF患者存在IL-4 異常升高、IFN-γ 明顯降低這一現象；并且這兩種細胞因子的血清水平變化與患者肺功能相關，提示它們可能參與PIF的發生、發展過程，可作為預測、評估PIF 病情及治療效果的有效指標。