托伐普坦與常規利尿劑治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效及安全性對比分析

雷鳴

腹水是肝硬化終末期常見并發癥。在腹水的病因中90%是由肝硬化引起的。肝硬化腹水患者中,15%～20%的腹水患者出現伴低鈉血癥肝硬化腹水。患者低鈉飲食、應用鈉利尿劑等傳統的治療方法,對伴低鈉血癥肝硬化腹水并不理想,可能增加低鈉血癥的風險［1］。低鈉血癥可引起腦水腫并嚴重影響患者的預后。歐美指南中,對伴低鈉血癥肝硬化腹水的定義是：經過限量食鹽(<2 g/d)和利尿劑等標準治療至少7 d 后,腹水仍不能消退,或得到滿意控制的臨床狀態,或腹腔穿刺大量腹水后,患者腹水不能消退,或患者控制不滿意。肝硬化腹水伴低鈉血癥治療困難,預后差［2］。目前國外指南推薦治療伴低鈉血癥肝硬化腹水,包括低鈉飲食、充足的利尿劑和經頸靜脈門體分流術,但仍沒有有效臨床治療手段。托伐普坦作為血管加壓素V2受體拮抗劑,有很強的促進排水作用。臨床研究發現,對單純性肝硬化腹水患者,和低鈉血癥患者來說,托伐普坦有良好臨床治療作用［3］。然而,對托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥臨床效果,國內外尚未見報道。本文對伴低鈉血癥肝硬化腹水患者進行托伐普坦治療,比較有效性和安全性,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月～2020 年9 月在大連市第六人民醫院肝病科室就診的70例肝硬化腹水伴低鈉血癥患者,按照隨機數字表法分為對照組和試驗組,每組35例。對照組男18例,女17例；年齡49～72 歲,平均年齡(60.00±4.01)歲；其中乙型肝炎肝硬化患者9例,丙型肝炎肝硬化患者10例,酒精性肝硬化患者16例；Child-Pugh B 級18例,C 級17例。試 驗 組,男18例,女17例；年齡50～73 歲,平均年齡(60.00±4.34)歲；其中乙型肝炎肝硬化患者10例,丙型肝炎肝硬化患者8例,酒精性肝硬化患者17例；Child-Pugh B 級17例,C 級18例。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。診斷依據2013 年《慢性乙型肝炎防治指南》和《原發性肝癌診療規范》。排除心、肺、腦及嚴重血液系統疾病患者；排除休克、腎毒性藥物、腎器質性病變、尿液排除在腎臟超聲圖像中,蛋白陽性,紅細胞>5/HP 和(或)腎臟異常。伴低鈉血癥肝硬化腹水診斷參照國際腹水協會2009 年制定的肝腎綜合征診斷及分型標準,即24 h 內血清肌酐>1.5 mg/dl 或高于基線0.5 mg/dl。

1.2 方法 所有患者均給予低鹽飲食。每日有效鹽量<2.5 g,控制飲水量和靜脈輸液量。對肝硬化腹水伴低鈉血癥患者進行病因治療,和對癥支持治療。病因學治療包括臨床抗病毒治療,保肝治療包括還原型谷胱甘肽治療、五酯膠囊治療和血漿治療。對照組采取常規利尿劑,口服螺內酯400 mg/d；試驗組在常規利尿劑基礎上采取托伐普坦,口服托爾伐坦片15 mg/d,速尿160 mg/d,療程10 d。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組臨床指標、并發癥發生情況(下肢水腫、合并肝癌、肝腎綜合征)以及血清BUN、Cr、Na+、ALT、TBIL、ALB 水平。臨床指標記錄主要包括患者治療24 h 尿量,每日測量患者的體重和腹圍。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較 試驗組24 h 尿量(2950.13±15.14)ml 高于對照組的(1760.12±15.12)ml,體重(62.85±2.14)kg、腹圍指標(85.32±4.24)cm 均低于對照組的(66.82±2.14)kg、(89.89±4.04)cm,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床指標比較 (±s)

表1 兩組患者臨床指標比較 (±s)

注：與對照組比較,aP<0.05

2.2 兩組患者血清ALT、TBIL 和ALB 水平比較試驗組患者血清ALT(88.23±1.04)U/L、TBIL(45.32±1.24)μmol/L、ALB(30.12±1.13)g/L均低于對照組的(89.18±1.02)U/L、(46.89±1.04)μmol/L、(31.12±1.24)g/L,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清ALT、TBIL 和ALB 水平比較 (±s)

表2 兩組患者血清ALT、TBIL 和ALB 水平比較 (±s)

注：與對照組比較,aP<0.05

2.3 兩組患者血清BUN、Cr、Na+水平比較 試驗組患者血清BUN(5.63±0.04)mmol/L、Cr(86.32±0.80)μmol/L、Na+(133.12±5.13)g/L均高于對照組的(5.51±0.02)mmol/L、(85.89±0.90)μmol/L、(128.12±6.24)g/L,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清BUN、Cr、Na+水平比較 (±s)

表3 兩組患者血清BUN、Cr、Na+水平比較 (±s)

注：與對照組比較,aP<0.05

2.4 兩組并發癥發生情況比較 試驗組并發癥發生率8.57%低于對照組的28.57%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組并發癥發生情況比較 ［n(%)］

3 討論

肝硬化腹水的形成,與門脈高壓和腎鈉潴留兩種發病機制有關。隨著患者門脈壓力增加,門脈血流代償,可導致門脈高壓的形成［4］,導致多余體液積聚在患者腹腔。患者門靜脈竇壓力升高使患者局部內臟血流量加大,導致患者加重門靜脈高壓及削減中心循環血流量［5］。硬化腹水的形成第二個機制,是與患者門脈升高的腎鈉潴留,出現在腹水之前。然而腎水鈉潴留的機制仍存在爭議：門脈高壓是由肝腎反饋或患者肝部血流動力學紊亂,腎素-血管緊張素系統激活,以及患者交感神經失衡導致的,有些人認為,患者早期出現的水和鈉潴留不是動脈血容量減少結果。處于失代償期肝硬化晚期患者的外周血管阻力下降,發生低血壓。處于失代償期肝硬化晚期患者往往通過釋放更多的血管收縮劑,增加外周血管阻力,以及增加心輸出量,填充擴張的外周血管床來維持血流動力學的穩定。隨著處于失代償期肝硬化晚期患者肝硬化進展,處于失代償期肝硬化晚期患者外周血管擴張,患者心臟將無法得到代償。此時,進一步增加患者內源性血管活性元素釋放,如交感神經系統、抗利尿激素和加壓素是預防動脈性低血壓的唯一方法［6］。加壓素又稱抗利尿激素,由下丘腦視上核,和視旁核神經元分泌血管加壓素與遠端曲小管,和集合管上皮細胞管周膜上V2受體結合后而增加管腔膜通道,從而增加基底外側膜和重新吸收水的滲透性,使尿液濃縮,腎小球和腎小管平衡的破壞是肝硬化腹水形成重要機制［7］。低鈉血癥是失代償期肝硬化患者一種常見電解質紊亂癥狀,對預后有不利影響。與正常人相比的失代償期肝硬化低鈉血癥的患者死亡率可提高3.2 倍［8］。低鈉血癥是指處于失代償期肝硬化晚期患者嚴重心血管功能障礙,與肝性腦病、腎功能衰竭和胸腔積液密切相關。螺內酯代謝物,能競爭性地抑制醛固酮與遠端曲小管和集合管細胞質中特定受體蛋白結合,影響K+-Na+交換,發揮Na+和K+滯留的作用,減少肝硬化腹水患者水鈉潴留。然而螺內酯治療后1～5 d 才出現利尿作用。另一種作用于髓質環上行分支細胞的呋塞米,通過減少Cl-和Na+再吸收來增加腎血流量來利尿。托伐普坦是一種能特異性拮抗精氨酸加壓素的選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑,用于治療心力衰竭和抗利尿激素的異常分泌綜合征,高血容量或等容性低鈉血癥,托伐普坦增加游離水的排泄和減輕高容量低鈉血癥,改善處于失代償期肝硬化晚期患者預后［9,10］。25 min 見效,2～3 h達高峰,4～5 h 消失。與上述兩種利尿劑相比的托伐普坦是一種高選擇性非肽類加壓素V2受體拮抗劑,不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。利尿作用能增加尿量,抑制水再吸收,但對血鉀和鉀濃度無明顯影響,能顯著減輕患者水腫,有效糾正低鈉血癥。有研究表明,托伐普坦15 mg/d 的療效在治療5 d 后達到高峰,隨后療效維持或呈下降趨勢。目前普遍認為7 mg/d 是一種大多數患者都能耐受的劑量,7～30 mg/d 對常規利尿療效差的患者可以獲得滿意的療效,但藥物劑量的增加導致不良反應增加,因此治療要嚴格控制劑量。試驗組24 h 尿量高于對照組,體重、腹圍指標均低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05)。試驗組患者血清ALT、TBIL、ALB 均低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05)。試驗組患者血清BUN、Cr、Na+均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組并發癥發生率8.57%低于對照組的28.57%,差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述,托伐普坦與常規利尿劑治療肝硬化腹水伴低鈉血癥相比,可以明顯改善患者的臨床癥狀,以及實驗室指標,并且安全性較高,臨床上值得推廣。