心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的療效和安全性Meta分析

李銀蕊，馬華靜，彭 芳*

（1.大理大學藥學院，云南大理 671000；2.遂寧市中心醫院，四川遂寧 629000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是各種心臟疾病的終末期，是心功能失去代償能力的一種心臟疾病，主要表現為心排血量不能滿足機體組織代謝所需〔1〕。現階段CHF的治療主要以利尿藥、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑（CCB）、β-腎上腺素受體阻斷藥、強心劑、血管擴張劑等西藥為主，但近年來中藥以其多機制、多靶點、副作用小等特點在CHF治療方面展示出獨特優勢。

心脈隆注射液是從美洲大蠊中提取的復合多肽注射劑，是我國自主研發的二類中藥新藥，是CHF治療的輔助藥。大量動物研究表明心脈隆注射液有促進心肌鈣離子內流，增加心肌收縮力，同時能夠擴張冠狀動脈，抑制氧自由基介導的心肌損傷，保護血管內皮等作用〔2-3〕。一些臨床研究〔4-5〕肯定了心脈隆注射液治療CHF的療效。也有文獻〔6-7〕報道患者使用心脈隆注射液后出現心悸、胸悶、皮膚瘙癢等不良癥狀，但以個案為主，樣本量有限。本著對患者負責的態度，本研究對心脈隆注射液治療CHF做一系統性評價。

本文采用Meta分析研究各常用中英文數據庫自建庫至2020年1月20日公開發表的關于心脈隆注射液治療CHF的隨機對照試驗（RCT），以系統評價心脈隆注射液治療CHF的療效和安全性，旨在為臨床合理安全用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究對象 納入研究對象為CHF患者，符合2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》〔8〕中CHF診斷標準，原發病包括冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、高血壓心臟病等；心功能分級參照美國紐約心臟病協會（NYHA）〔9〕分級標準，分為Ⅱ~Ⅳ級；患者國籍、種族、年齡和性別不限。

1.1.2 干預措施 對照組：采用符合現代CHF治療指南的西藥常規治療，常規治療包括吸氧、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、洋地黃類、硝酸酯類等藥物。心脈隆組：在對照組治療基礎上加用心脈隆注射液治療，排除聯合用藥。

1.1.3 結局評價指標 ①臨床總有效率；②左心室射血分數（LVEF）；③左心室舒張末期內徑（LVEDD）； ④6 min 步行距離（6 MWD）；⑤N端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）；⑥腦鈉肽（BNP）；⑦不良反應發生率。

1.1.4 文獻類型 各常用中英文數據庫自建庫至2020年1月20日在國內外雜志、期刊和會議上公開發表的中英文RCT。

1.2 排除標準①以急性心力衰竭、急性心肌梗死、先天性心臟病所致心力衰竭為主要研究對象；②研究對象合并其他嚴重心血管疾病；③動物實驗文獻；④個案報告、綜述；⑤實驗設計不嚴謹、不符合隨機設計原理、文獻證據質量偏低。

1.3 文獻檢索與篩選

1.3.1 檢索策略 檢索數據庫：中國知網數據庫、萬方數據庫、維普中文數據庫、 PubMed 及 Cochrane 圖書館。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞：心脈隆注射液、慢性心力衰竭；英文檢索詞:Xinmailong、heart failure。檢索時限：建庫至2020年1月20日。

1.3.2 文獻篩選 篩選過程分別由兩名研究者獨立檢索文獻、閱讀文題及摘要、根據文獻納入及排除標準進行資料的選擇，意見不一致時征求第三人意見。EndNote X7自動去重結合人工去重、篩選。

1.4 文獻質量評價與統計學分析

1.4.1 質量評價 采用Cochrane協作網推薦的質量評價標準來評價RCT的偏倚風險，采用改良版Jadad量表〔10〕來評價納入研究質量，總評分7分，1~3分為低質量，4~7分為高質量。

1.4.2 數據分析與偏倚性評估 采用Cochrane提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。計數資料以比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示。若各研究間無統計學異質性（P≥ 0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析；P<0.05為差異有統計學意義。最后，對研究結果做敏感性分析，評估結果的穩定性，用漏斗圖的對稱性評估納入文獻數量≥10的指標的Meta分析發表偏倚情況。

2 結果

2.1 檢索結果初步檢索出文獻433篇，通過EndNote X7軟件自帶文獻去重功能及手動剔重排除重復文獻292篇；通過閱讀標題、摘要后得到文獻59篇，進一步閱讀剩余文獻進行篩選，最終納入15篇文獻〔11-25〕，共計1 996例CHF患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息、質量評價及偏倚風險評估

2.2.1 基本情況 （1） 研究對象: 15個RCT共納入1 996例CHF患者，其中心脈隆組1 026例，對照組970例，患者NYHA心功能分級均為Ⅱ~Ⅳ級。（2） 干預措施: 15個RCT均采用了心脈隆注射液治療，靜脈滴注，療程≥5 d。 （3） 評價指標: ①包括BNP、NT-proBNP、心臟超聲指標、LVEF、LVEDD、6 MWD等計量資料；②臨床總有效率：顯效，心功能達到Ⅰ級或提高2級；有效，心功能提高1級，未達到Ⅰ級； 無效，心功能分級無變化； 惡化，心功能惡化1級或1級以上；總有效率=顯效率+有效率；③ 安全性評價指標，如心電圖、肝腎功能、頭暈、心悸等。見表1。

表1 納入研究基本信息

續表1

2.2.2 質量評價、偏倚風險評估 本文共納入15篇文獻，其中，中文文獻14篇，英文文獻1篇。15篇均采用隨機分組法分組，但僅有5篇闡述了具體隨機方法，其中4 篇文獻為隨機數字表法，1篇為區組隨機化法，其余研究隨機方法不夠詳盡；僅有1篇文獻〔25〕提及盲法，4篇文獻〔19，23-25〕論述了失訪和退出，所有文獻均未對隱藏方案進行描述，故大部分研究未提供足夠的信息判斷其他偏倚來源。具體文章質量評價見表2，偏倚性評價見圖2~3。

表2 文獻質量評價

續表2

圖3 文獻風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率 總有效率共納入12個RCT，共計1 433例，其中心脈隆組711例，對照組722例。分析顯示各研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯 示：心脈隆組與對照組間臨床療效差異有統計學意義 （OR= 3.26，95%CI（2.45，4.34），P< 0. 000 01），即心脈隆組較對照組能提高臨床療效。見圖4。

圖4 臨床總有效率Meta分析森林圖

敏感性分析：采用隨機效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，Meta分析結果顯示，心脈隆組與對照組之間差異有統計學意義，心脈隆組能顯著提高臨床療效（OR= 3.05，95%CI（ 2.31，4.03） ），結果基本一致。12項研究中薛金貴2015所占權重最大，達34.0%，剔除該項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間無統計學異質性（P=1，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，心脈隆組與對照組間臨床療效差異有統計學意義（OR= 3.82，95%CI（2.71，5.40），P< 0. 000 01），表明分析結果具有較好的穩定性，使用心脈隆注射液輔助治療CHF能顯著提高臨床療效。

發表偏倚分析：“倒漏斗圖”的對稱情況提示其存在一定的發表偏倚。見圖5。

圖5 臨床總有效率Meta分析漏斗圖

2.3.2 LVEF LVEF 共納入14個RCT，共計1 863例患者，其中心脈隆組959例，對照組904例。分析結果顯示各研究間存在統計學異質性 （P= 0. 000 1，I2= 68% ），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組與對照組比較差異有統計學意義（MD=5.83，95%CI（4.73，6.93），P< 0.000 01），即與對照組比較，心脈隆組能顯著增加患者LVEF。見圖6。

圖6 LVEF Meta分析森林圖

敏感性分析：采用固定效應模型進行敏感性分 析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組治療后LVEF增大值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=6.00，95%CI（5.44，6.56），P<0.000 01 ），結果基本一致。14項研究中Liu Yan 2014所占權重最大，達10.5%，剔除該項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間存在統計學異質性（P=0.003，I2=67%），采用隨機效應模型進行Meta分析，心脈隆組與對照組間LVEF差異有統計學 意義（MD= 5.90，95%CI（4.67，7.13），P< 0. 000 01），表明分析結果具有較好的穩定性，使用心脈隆注射液輔助治療CHF能顯著增加LVEF。

發表偏倚分析：“倒漏斗圖”的對稱情況提示其存在一定的發表偏倚，見圖7。

圖7 LVEF Meta分析漏斗圖

2.3.3 BNP BNP共納入8個RCT，共計1 244例患者，其中心脈隆組648例，對照組596例。分析結果顯示各研究間存在統計學異質性 （P=0.000 01，I2= 97%） ，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療后BNP下降水平與對照組比較，差異有統計學意義 （MD=-125.31，95%CI（-162.05，-88.56），P< 0.000 01）。見圖8。

圖8 BNP Meta分析森林圖

敏感性分析：采用固定效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組治療后BNP下降水平與對照組比較，差異有統計學意義（MD=-124.42，95%CI（-130.56，-118.28），P< 0.000 01），結果基本一致。8項研究中司獻軍2017和趙志勇2010所占權重最大，達13.0%，剔除該2項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間存在統計學異質性（P<0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示心脈隆組與對照組間BNP水平差異有統計學意義（MD= -129.7，95%CI（-173.62，-85.78），P< 0. 000 01），表明分析結果具有較好的穩定性，使用心脈隆注射液輔助治療CHF能顯著降低患者BNP水平。由于該指標納入文獻數量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.4 NT-proBNP NT-proBNP共納入5個RCT，共計457例患者，其中心脈隆組233例，對照組224例。分析結果顯示各研究間存在統計學異質性 （P= 0.02，I2= 67%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療后NT-proBNP降低值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=-497.43，95%CI（-710.00，-284.86），P< 0.000 01）。見圖9。

圖9 NT-proBNP Meta分析森林圖

敏感性分析：采用固定效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組治療后NT-proBNP降低值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=-402.16，95%CI（-473.12，-331.20），P< 0.000 01 ），結果基本一致。5項研究中楊悅2018占比最大（39.5%），王亞旭2017占比最小（0.9%），剔除該2項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間存在統計學異質性（P=0.02，I2=74%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示心脈隆組與對照組間NTproBNP水平差異有統計學意義 （MD= -596.36，95%CI（ -1 020.08，-172.63），P=0.006），表明分析結果具有較好的穩定性，使用心脈隆注射液輔助治療CHF能顯著降低患者NT-proBNP水平。由于該指標納入文獻數量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.5 6MWD 6MWD共納入5個RCT，共計601例患者，其中心脈隆組297例，對照組304例。分析結果顯示各研究間無統計學異質性 （P= 0. 15，I2= 40 %），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療前后6MWD增加值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=50.76，95%CI（34.60，66.92），P< 0.000 01）。見圖10。

圖10 6MWD Meta分析森林圖

敏感性分析：采用隨機效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組治療后6MWD增加值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=54.25，95%CI（30.65，77.85），P< 0.000 01 ），結果基本一致。5項研究中楊悅2018占比最大（54.3%），剔除該項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間存在統計學異質性（P=0.10，I2=51%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示心脈隆組與對照組間6MWD水平差異有統計學意義 （MD=57.32，95%CI（33.43，81.20） ，P=0.006），表明分析結果具有較好的穩定性，使用心脈隆注射液輔助治療CHF能顯著增加患者6 MWD。由于該指標納入文獻數量小于10篇，故不做偏倚性分析。

2.3.6 LVEDD LVEDD共納入3個RCT，共計444例患者，其中心脈隆組241例，對照組203例。分析結果顯示各項研究間無統計學異質性 （P=0.26，I2= 25% ）， 采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療后LVEDD減小值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=-4.56，95%CI（-5.52，-3.60），P< 0.000 01）。見圖11。敏感性分析：采用隨機效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組治療后LVEDD減少值與對照組比較，差異有統計學意義（MD=-4.50，95%CI（-5.63，-3.38），P< 0.000 01 ），結果基本一致。由于該指標納入文獻數量小于10篇，故不做偏倚性分析。

圖11 LVEDD Meta分析森林圖

2.3.7 不良反應發生率 共9個RCT提及不良反應，其中2篇未提及具體不良反應，7篇闡述具體不良反應，其中6篇為輸液過程中產生的不適癥狀〔11-13,15,22,25〕，如頭暈、頭疼、心悸、室性早搏、皮膚發紅、瘙癢等，調整輸液速度后或結束輸液后自行好轉；2篇涉及血象不良反應，對照組1例白細胞增加〔25〕，心脈隆組1例血小板減少〔19〕。共計1 040例患者，其中心脈隆組549例，對照組491例。對出現不良反應的7項研究進行分析，分析結果顯示各項研究間無統計學異質性 （P=0.60，I2=0%）， 采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組與對照組間不良反應發生率差異無統計學意義（OR=0.89，95%CI（0.40，1.98），P=0.78）。見圖12。

圖12 不良反應發生率 Meta分析森林圖

敏感性分析：采用隨機效應模型進行敏感性分析，結果固定效應模型和隨機效應模型的P值和I2值一致，心脈隆組與對照組不良反應發生率差異無統計學意義（OR=1.07，95%CI（0.43，2.69），P=0.89），結果基本一致。7項研究中駱金中2018所占權重最大，達42.6%，剔除該項研究重新合并分析，Meta分析結果顯示剩余各研究間無統計學異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示心脈隆組與對照組間不良反應發生率差異無統計學意義 （OR=1.5，95%CI（ 0.59，3.83），P=0.40），表明分析結果具有較好的穩定性。由于該指標納入文獻數量小于10篇，故不做偏倚性分析。

3 討論

3.1 結果分析本研究對心脈隆注射液治療CHF進行系統評價，以探討其療效和安全性。本研究表明心脈隆注射液能顯著降低患者BNP、LVEDD、NT-proBNP水平，增加LVEF、6MWD等重要結局指標，從而改善CHF癥狀。其中，Meta分析結果顯示：心脈隆組與對照組治療CHF關于主要指標臨床總有效率的結果為（87.62 %vs.70.08 %），森林圖顯示，心脈隆組較對照組能顯著提高臨床總有效率（OR= 3.26，95%CI（2.45，4.34），P< 0. 000 01），且各研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），提示CHF常規治療輔以心脈隆注射液可顯著提高其臨床總有效率，提升臨床療效。心脈隆組與對照組治療CHF關于主要指標不良反應發生率的結果為（2.00 %vs.2.24 %），森林圖顯示，心脈隆組較對照組治療不良反應發生率無明顯差異（OR=0.89，95%CI（0.40，1.98），P=0.78），各項研究間無統計學異質性 （P=0.60，I2=0%）；且納入RCT涉及不良反應較輕。提示心脈隆注射液輔助治療CHF所致不良反應輕微，臨床安全性高。

3.2 局限性分析（1）某些結局指標納入研究間異質性較大，可能原因是納入研究的用藥方案不同（劑量、療程等），也可能是患者病情及心功能分級不一致所致。（2） 大部分研究未提及分配隱藏及盲法，可能造成選擇性偏倚。（3）部分文獻納入患者的疾病狀態等資料未做明確的評判，對于最終的療效評價存在著一定的影響。（4）大部分研究未描述遠期預后結果，用藥安全性還有待考察。

綜上所述，心脈隆注射液輔助治療CHF可不同程度改善相關臨床指標，提高臨床總有效率，且不良反應屬患者可接受范圍；但本文具有一定局限性，還需大量相關RCT及更長的研究時間來進一步證實。