氯倍他索丙酸酯的合成新工藝

王海波,王瑞玲,李合興,陳玉真

(河南利華制藥有限公司，河南 安陽(yáng) 455000)

氯倍他索丙酸酯為人工合成的高效局部外用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，化學(xué)名為21-氯-9-氟-11-羥基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，具有較強(qiáng)的抗炎、抗瘙癢和毛細(xì)血管收縮作用，同時(shí)具有抑制細(xì)胞有絲分裂的作用，能有效地滲透進(jìn)皮膚角質(zhì)層；無(wú)水鈉潴留作用，有一定的促進(jìn)鈉、鉀排泄作用[1]。傳統(tǒng)的合成工藝路線[2-3]是以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)為起始物料，經(jīng)9位上氟反應(yīng)后，得到倍他米松；再在二甲基甲酰胺(DMF)體系中與原丙酸三乙酯進(jìn)行大環(huán)反應(yīng)，在乙醇-三氯化鋁溶液體系中進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到倍他米松-17-丙酸酯；然后在DMF體系中與甲基磺酰氯反應(yīng)得到中間體，再與氯化鋰反應(yīng)，得到氯倍他索丙酸酯。該工藝路線較長(zhǎng)，各步驟中間體分離操作繁瑣，收率偏低，僅為71%左右；反應(yīng)過(guò)程中用到劇毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或DMF體系中進(jìn)行氯代反應(yīng)，產(chǎn)生大量高氨氮廢水，不經(jīng)濟(jì)環(huán)保。因此，作者對(duì)該工藝路線各單元反應(yīng)進(jìn)行研究，調(diào)整產(chǎn)物結(jié)構(gòu)構(gòu)造的順序，仍以DB11為起始物料，經(jīng)過(guò)磺化-氯代-丙酰化、上氟、精制等反應(yīng)合成氯倍他索丙酸酯(圖1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和ESI-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

DB11，純度98%以上，湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司；其余所用試劑均為分析純，安陽(yáng)萬(wàn)光化玻有限公司。

圖1 改進(jìn)的氯倍他索丙酸酯的合成工藝Fig.1 Improved synthetic process of Clobetasol propionate

YRT-3型熔點(diǎn)儀；Bruker AV-Ⅲ-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑)；Agilent 1290-6540 UHPLC Q-TOF型液-質(zhì)聯(lián)用儀；Agilent 1260型高效液相色譜儀。

1.2 合成

1.2.1 中間體Ⅳ的合成[4-6]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將160 mL二氯甲烷、20 g DB11和20 g對(duì)甲苯磺酰氯加入反應(yīng)瓶中，降溫至-5～0 ℃，滴加20 mL三乙胺，30 min內(nèi)滴完，于-5～5 ℃下反應(yīng)5 h，TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)檢測(cè)Rf0.35處幾乎無(wú)斑點(diǎn)，得到中間體Ⅱ；向體系中加入2 mL甲醇，升溫至30～35 ℃，保溫反應(yīng)10 h，TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)檢測(cè)Rf0.65處幾乎無(wú)斑點(diǎn)，得到中間體Ⅲ；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)體系降溫至-5～0 ℃，加入20 mL三乙胺，控制溫度0～10 ℃，緩慢滴加丙酰氯15 mL，30 min內(nèi)滴加完，0～10 ℃保溫反應(yīng)5 h， TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)檢測(cè)Rf0.72 處幾乎無(wú)斑點(diǎn)；向體系中加入100 mL飲用水，攪拌10 min，靜置30 min分層，二氯甲烷層分入另一反應(yīng)瓶中，水層用100 mL二氯甲烷洗滌，攪拌10 min，靜置30 min分層，合并二氯甲烷層；減壓濃縮，回收溶劑，加入40 mL甲醇夾帶二氯甲烷，過(guò)濾，干燥10 h，得中間體Ⅳ23.10 g，收率96.37%，HPLC純度98.65%，最大單雜0.28%。

1.2.2 氯倍他索丙酸酯(Ⅰ)的合成[7]

將200 g氫氧化鉀加入到400 mL飲用水中，攪拌溶清，備用。將100 mL氫氟酸(70%HF)和10 mL丙酮加入到250 mL聚四氟乙烯反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，降溫至-40～-30 ℃，控制溫度在-40～-30 ℃內(nèi)，1 h內(nèi)加入20 g中間體Ⅳ，加完，控溫-30～-20 ℃反應(yīng)5 h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢加入400 mL飲用水中，滴加氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH值7.0～7.5，過(guò)濾，干燥，得氯倍他索丙酸酯粗品18.70 g，收率89.49%，HPLC純度98.69%。

1.2.3 氯倍他索丙酸酯的精制

將18 g氯倍他索丙酸酯粗品加入90 mL甲醇和90 mL二氯甲烷中，攪拌升溫溶清后加入1 g活性炭，回流30 min，過(guò)濾，濾液濃縮，抽濾，干燥10 h，得氯倍他索丙酸酯精品17.10 g，收率95.00%，HPLC純度99.45%，最大單雜0.09%。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體Ⅳ和氯倍他索丙酸酯的表征

中間體Ⅳ：m.p.201.3～204.5 ℃；1HNMR，δ：1.00(s，3H，H-18)，1.14(t，3H，H-25)，1.22(m，1H，H-15β)，1.37(d，3H，H-20)，1.54(m，1H，H-12α)，1.55(s，3H，H-19)，1.92(m，3H，H-7α)，2.37(m，2H，H-24)，2.50(m，1H，H-12α)，2.64(m，1H，H-6β)，3.94(d，J=15 Hz，1H，H-22b)，4.04(d，J=15 Hz，1H，H-22α)，4.44(m，1H，H-11)，6.33(d，J=10 Hz，1H，H-2)，7.21(d，J=10 Hz，1H，H-1)；ESI-MS，m/z：446.45[M+H]+。

氯倍他索丙酸酯：m.p.197.5～199.3 ℃(194～198 ℃[8]);1HNMR，δ：1.00(s，3H，H-18)，1.14(t，3H，H-25)，1.22(m，1H，H-15β)，1.38(d，3H，H-20)，1.54(m，1H，H-12α)，1.55(s，3H，H-19)，1.60(m，1H，H-7β)，1.93(m，3H，H-7α/15α/OH)，2.01(m，1H，H-14)，2.09(m，1H，H-16)，2.37(m，2H，H-24)，2.41(m，1H，H-6α)，2.46(m，1H，H-8)，2.49(m，1H，H-12α)，2.64(m，1H，H-6β)，3.94(d，J=15 Hz，1H，H-22b)，4.04(d，J=15 Hz，1H，H-22α)，4.43(m，1H，H-11)，6.13(s，1H，H-4)，6.34(d，J=10 Hz，1H，H-2)，7.21(d，J=10 Hz，1H，H-1)；ESI-MS，m/z：466.47[M+H]+。

2.2 討論

在中間體Ⅱ的合成中，用對(duì)甲苯磺酰氯替代文獻(xiàn)中用到的劇毒品甲基磺酰氯，反應(yīng)條件更溫和，反應(yīng)更徹底，反應(yīng)結(jié)束后加入少量醇類(lèi)催化，可以與體系中的氯離子發(fā)生置換，生成中間體Ⅲ。傳統(tǒng)工藝[9-10]中17位丙酰化反應(yīng)是采用原丙酸三乙酯先進(jìn)行大環(huán)反應(yīng)，再開(kāi)環(huán)水解，容易產(chǎn)生21位異構(gòu)體雜質(zhì)；本研究采用丙酰氯作為酰化試劑，反應(yīng)更徹底，不會(huì)產(chǎn)生21位異構(gòu)體雜質(zhì)。收率及質(zhì)量均有提高，實(shí)現(xiàn)了磺化-氯代-丙酰化三步反應(yīng)在一個(gè)體系中完成，簡(jiǎn)化了工藝操作，縮短了合成周期。

在化合物Ⅰ的合成中，采用氫氧化鉀溶液中和上氟體系，避免了傳統(tǒng)工藝[11]中采用氨水中和而產(chǎn)生的大量高氨氮廢水，以及采用碳酸鉀溶液中和容易產(chǎn)生大量泡沫等問(wèn)題，清潔環(huán)保。

3 結(jié)論

以DB11為起始物料，經(jīng)過(guò)磺化-氯代-丙酰化、上氟、精制等反應(yīng)合成氯倍他索丙酸酯，總收率81%以上，HPLC純度99%以上。

該合成路線較傳統(tǒng)合成路線具有以下優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)調(diào)整產(chǎn)物結(jié)構(gòu)構(gòu)造順序，實(shí)現(xiàn)一鍋法完成磺化-氯代-丙酰化三步反應(yīng)，簡(jiǎn)化工藝操作，縮短了合成周期，避免了高氨氮廢水的產(chǎn)生，減少了廢水排放，符合綠色環(huán)保的要求。通過(guò)對(duì)工藝參數(shù)的優(yōu)化，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。