FRAX評估類風濕關節炎患者骨折風險及相關臨床危險因素的研究

景嶸月 徐蕾 徐長松 徐媚媚 胡偉 郭亮 陳月月 徐大可 朱亞梅 何靜 徐波

南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210000

類風濕關節炎(RA)是一種慢性、進展性自身免疫性疾病，目前在我國患病率為0.28 %，患病人數高達400多萬，但緩解率僅為8.6 %[1]。未能有效控制的關節疼痛甚至關節殘障，以及骨質疏松、心腦血管事件、惡性腫瘤等合并癥造成的嚴重影響，給患者個人、家庭及社會都帶來極大負擔。

在RA諸多合并癥中，骨質疏松極為常見。研究[2]指出，RA患者骨質疏松發生率顯著高于普通人群。RA骨質疏松風險的增加與疾病活動度、廢用性骨質疏松及長期使用糖皮質激素等藥物治療相關[3]。因骨強度降低，在低創傷或非暴力情況下易發生骨質疏松性骨折或稱脆性骨折。RA患者髖部及椎體骨質疏松風險高，易致脆性骨折，進一步增加了本病致殘率與死亡率[4-5]。因此，對RA患者及早進行骨折風險評估十分重要。

目前臨床骨折風險評估多采用骨密度(bone mineral density，BMD)檢測，而除此之外，仍有許多臨床危險因素可增加骨質疏松風險[6]。多項研究指出包括RA在內的自身免疫性疾病患者，通過骨密度檢測正常仍可發生骨質疏松性骨折[7-8]。2017年美國風濕病學會(ACR)關于糖皮質激素誘導骨質疏松的預防和治療指南中推薦使用FRAX(fracture risk assessment tool，FRAX)評估骨折風險[9]。FRAX評分基于臨床危險因素，更有利于臨床對高風險患者的篩選。

鑒于自身病理特點，RA被認為是骨質疏松的一項獨立危險因素。由于RA病程進展、糖皮質激素使用等多重干擾因素，迄今對本病骨折風險評估不能令人滿意。因此，本研究旨在運用FRAX，探究中國RA患者骨折風險及相關臨床危險因素，為建立更準確、優良的RA患者臨床骨折風險評估體系提供研究依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入2017年6月至2019年6月于我院治療的52例RA患者，符合2009年ACR/歐洲抗風濕聯盟(EULAR)RA診斷標準，設為RA組。具體標準：①受累關節：1個中大關節(0分)、2～10中大關節(1分)、1～3個小關節(2分)、4～10個小關節(3分)、超過10個小關節(5分)；②血清學：類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體陰性(0分)、其中之一低效價陽性，即超過正常上限，但不超過3倍正常值上限(2分)、至少其中之一高效價陽性，即效價超過3倍正常上限(3分)；③滑膜炎持續時間：少于6周(0分)、6周或更長的時間(1分)；④急性期反應物：CRP和ESR均正常(0分)、CRP或ESR升高(1分)。按照以上標準評分6分或以上，可確診RA。

納入47例原發性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)患者，符合2016年干燥綜合征國際診斷(分類)標準，設為pSS組。具體標準：①唇腺病理示淋巴細胞灶≥1個/4 mm2(3分)；②抗SSA抗體/Ro抗體陽性(3分)；③角膜染色：Ocular Staining Score評分≥5或van Bijsterveld評分≥4(1分)；④Schirmer試驗≤5 mm/5 min(1分)；⑤自然唾液流率≤0.1 mL/min(1分)。按照以上標準評分≥4，可確診pSS。

同時納入41例體檢健康者設為對照組。所有納入患者年齡在40～90歲之間。排除標準：排除先天性骨骼發育畸形，妊娠，合并骨腫瘤、結核等其他病理性骨病以及I型糖尿病(胰島素依賴型)、成人期成骨不全、長期未經治療的甲狀腺功能亢進、慢性營養不良、吸收不良或慢性肝病等與骨質疏松癥密切相關的疾病。

所有納入的受試者均簽署知情同意書，記錄數據包括年齡、性別、體重、身高、骨折史、父母髖部骨折史、飲酒、吸煙狀況、女性月經史及相關治療使用藥物，包括糖皮質激素、抗風濕藥、非甾體抗炎藥及骨質疏松相關干預藥物等。

1.2 雙能X線吸收測定法測定骨密度及判斷標準

利用雙能X線吸收測定儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測量患者骨密度，測量部位包括腰椎(L1～L4)、左側股骨頸及全髖，計算相應部位T值，T值=(BMD測定值-中國正常成年人骨峰值)/中國正常成年人骨峰值標準差。

骨質疏松診斷標準：根據美國骨質疏松基金會指南推薦[10]，將腰椎(L1～L4)、股骨頸及全髖骨密度測量最低T值作為臨床骨質疏松判斷標準：T≥-1.0，骨量正常；-2.5

1.3 FRAX骨折風險評估

采用FRAX，進入官方網站(http://www.sheffield.ac. uk/FRAX)對納入的受試者10年骨折風險進行預測評估，選擇中國地區模塊，輸入相關數據，計算預測結果。危險因素判定遵守FRAX官方網站使用說明進行，所有納入研究者數據重復輸入并計算2次以確保結果準確性。

FRAX結果判定結合參考文獻[11]：主要骨質疏松性骨折概率<10 %，為骨質疏松性骨折低風險；主要骨質疏松性骨折概率為10 %～20 %之間，為骨質疏松性骨折中風險；主要骨質疏松性骨折概率≥20 %或髖部骨折概率≥3 %時，為骨質疏松性骨折高危患者。

1.4 實驗室檢查

所有納入RA組的受試者抽取清晨空腹血，標本送至院檢驗科，檢測指標包括: 抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA)、類風濕因子(rheumatoid factors，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、 C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.5 RA疾病活動度及關節功能狀況評估

結合實驗室相關檢查指標結果，對納入RA組的患者進行28個關節疾病活動度評分(disease activity score 28，DAS 28)，以及通過健康評估問卷殘疾指數調查表(health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI)進行關節功能狀況評估。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 FRAX危險因素及相關治療藥物使用情況

本研究共納入受試者140例，其中RA組52例，pSS組47例，對照組41例。FRAX相關骨折危險因素中，RA組體重低于對照組而高于pSS組(P<0.01)；身高、吸煙、飲酒、既往骨折、父母骨折在三組間差異無統計學意義。RA組糖皮質激素日平均計量與pSS組差異無統計學意義，而糖皮質激素累積服用天數高于pSS組(P<0.05)。在使用非甾體抗炎藥、抗風濕藥物等方面，RA組甲氨蝶呤的使用較pSS組多見，結果差異有統計學意義 (P<0.01)。見表1。

表1 納入研究者基本信息及相關藥物使用Table 1 Basic information and related drug use of the research

2.2 BMD、FRAX評估及骨質疏松干預藥物的使用情況

通過BMD測定，RA組腰椎及股骨頸平均T值較pSS組、對照組低(P<0.01或P<0.05)。RA組通過FRAX評估無論是否結合BMD，主要骨質疏松性骨折風險及髖關節骨折風險均較對照組高(P<0.01)，主要骨質疏松性骨折風險亦較pSS組高(P<0.01或P<0.05)。根據BMD檢測，RA組骨質疏松患者數量較對照組多(P<0.01)，且較pSS組多(P<0.05)；FRAX評估中，RA組骨質疏松患者數量較pSS組、對照組多(P<0.01)。對比單純BMD檢測，RA組、pSS組通過FRAX結合BMD評估主要骨質疏松性骨折患者數量更多。在骨質疏松干預藥物使用中，超過半數以上RA組患者在服用維生素D補充劑，約半數患者在服用鈣劑。見表2。

表2 BMD、FRAX評估及骨質疏松干預藥物使用情況Table 2 Evaluation by BMD and FRAX and use of osteoporosis intervention

2.3 年齡、糖皮質激素、絕經對骨折風險的影響

通過FRAX結合BMD評估，從年齡分析，RA組主要骨質疏松性骨折及髖關節骨折風險均較對照組高(P<0.01或P<0.05)。RA組、pSS組使用糖皮質激素患者主要骨質疏松性骨折或髖關節骨折風險提高；RA組未使用糖皮質激素患者主要骨質疏松性骨折或髖關節骨折風險通過FRAX結合BMD評估較pSS組、對照組高(P<0.01或P<0.05)。對于納入未絕經研究者，RA組通過FRAX結合或不結合BMD評估，主要骨質疏松性骨折及髖關節骨折風險較pSS組、對照組高(P<0.01)；而對于納入絕經研究者，RA組通過FRAX結合或不結合BMD評估，主要骨質疏松性骨折及髖關節骨折風險較對照組高(P<0.01或P<0.05)。見表3。

表3 年齡、糖皮質激素、絕經與FRAX評估Table 3 Age, glucocorticoids, menopause, and FRAX assessment

2.4 實驗室指標、疾病活動度、關節功能情況對RA骨折風險的影響

通過FRAX結合BMD評估RA組10年主要骨質疏松性骨折風險發生率分低危、中危、高危組進行分析，三組患者分別占RA組59.6 %(31)、28.8 %(15)和11.5 %(6)。如表4所示，ACPA、RF、ESR、CRP在低危、中危、高危三組中均值呈上升趨勢，組間差異有統計學意義；以DAS28-ESR評估RA疾病活動度，HAQ-DI評估RA關節功能活動障礙，高危組DAS28-ESR、HAQ-DI評分高于低位、中危組，中危組評分高于低危組，差異有統計學意義。

表4 RA患者實驗室指標、疾病活動度、關節功能情況與FRAX評估Table 4 Laboratory indicators, disease activity, joint function, and FRAX assessment in RA patients

3 討論

本研究比較了WHO標準和FRAX來評估骨折風險，結果顯示，受試者中20.0 %符合WHO標準，24.3 %符合結合BMD的FRAX評估，而RA組中34.6 %符合WHO標準，42.3 %符合結合BMD的FRAX評估(見表2)，WHO標準與FRAX之間存在差異，這一結果與Choi等[12]的研究結果一致。由此認為，FRAX與單純BMD檢測相比可能更具敏感性。在本研究中，同時納入了pSS組，結果發現，FRAX結合或不結合BMD，RA組主要骨質疏松性骨折高危風險均高于pSS組；通過BMD檢測，RA組腰椎或股骨頸平均T值低于pSS組，pSS低于對照組；而通過FRAX，無論是否結合BMD，pSS組與對照組之間差異無統計學意義。此結果證實，RA疾病本身更具骨質疏松性骨折風險；同時發現，自身免疫性疾病的另一種常見病pSS，FRAX并未將其列入危險因素范疇，有低估其骨質疏松性骨折風險的可能。

骨質疏松評估及治療的最終目的是預防骨折，尤其對于RA疾病本身即為骨折獨立危險因素的患病人群。研究指出，結合多種危險因素，骨質疏松需要結合FRAX擴大定義范圍以便更全面篩選出高危患者[13]。自身免疫性疾病中全身炎癥過程是導致低骨量和骨質疏松的重要原因之一，而在pSS患者中，代謝性酸中毒、遠端腎小管酸中毒、前列腺素E2增加等多種病理環境亦可引起骨質流失，最終造成骨質疏松[14]。因此，本研究認為RA患者可結合FRAX與BMD的評估并及早進行干預骨質疏松的治療；同時，對于其他自身免疫性疾病如pSS，FRAX存在低估其風險的可能，FRAX本身需要進一步改善以提高評估的準確性。

本研究進一步對受試者從年齡、糖皮質激素及絕經方面進行分析(如表3)，證實高齡、糖皮質激素的使用、絕經后RA患者，骨質疏松性骨折發生率高。糖皮質激素是骨量丟失和骨質疏松性骨折的重要危險因素，在使用早期即可抑制骨形成、增加骨吸收引起骨量丟失速度加快；即使低劑量、長期使用糖皮質激素也可能與骨質流失和骨折風險增加相關；此外，糖皮質激素的使用還可引起高鈣尿癥，導致甲狀旁腺功能亢進繼而引起骨質疏松[15]。因此，ACR關于糖皮質激素誘導骨質疏松的預防和治療指南中，提出使用糖皮質激素患者都應接受鈣、維生素D的治療建議[16]。在本研究中，所有RA組或pSS組糖皮質激素使用患者均已口服維生素D，僅部分口服鈣類制劑，這可能與鈣類制劑服用后有胃脘部不適、便秘等不良反應，及醫患溝通不良、患者依從性欠佳等多種因素相關。目前，關于糖皮質激素的劑量，包括平均日劑量以及累積劑量與骨質疏松性骨折概率之間具有何種相關性依然存在爭議；在FRAX中，只是將曾經或正在服用糖皮質激素超過3個月以上、潑尼松每日劑量5 mg 以上(或同等劑量其他激素)列為臨床危險因素，并未考慮糖皮質激素的劑量依賴效應，也缺乏對既往或目前狀態下糖皮質激素的使用是否存在風險差異的分析。在我們的數據分析中，同時發現無論是RA組、pSS組還是對照組，高齡、絕經也是影響骨質疏松性骨折概率的重要因素，這與之前研究[17-18]結果一致。女性絕經后雌激素分泌的減少或男性隨著年齡增長而致可利用雌激素水平的降低會導致與年齡相關的骨質流失和骨折風險增加，由此雌激素缺乏和細胞衰老也被認為是骨質疏松癥發病的獨立機制[19]。

分析RA組實驗室指標、疾病活動度、關節功能情況對骨折風險的影響(表4)，結果可見ACPA、ESR、CRP、DAS28、ESR、HAQ-DI與骨質疏松性骨折概率呈正相關，證實RA特征性因素即高值炎癥指標、疾病活動度、HAQ-DI評分可增加骨折風險，這與此前多項研究[20-22]結果一致。研究表明，高滴度ACPA的RA患者骨密度下降明顯，可能與ACPA抗體和破骨細胞及其前體細胞上的瓜氨酸化波形蛋白結合，直接激活破骨細胞，誘導骨吸收和侵蝕相關[23]。HAQ-DI高評分RA患者由于關節疼痛或畸形限制了日常負重活動、接受陽光照射等，導致其骨量下降；同時他們也被認為具有復發性跌倒的高風險，因而骨質疏松性骨折風險更高。DMARDS可顯著控制與RA相關的炎癥，單獨或聯用DMARDS 降低RA疾病活動度可阻止關節周圍侵蝕的進展，改變骨骼重塑從而促進骨骼形成，穩定BMD以改善骨骼健康[24]。除了DMARDS，非甾體抗炎藥、糖皮質激素亦可改善疾病活動度，但在本研究中考慮受試者數量少，未能進一步深入分析不同藥物對骨質疏松的影響。

總之，根據本研究結果，我們建議RA患者骨折風險評估可結合BMD與FRAX；長期、大量服用糖皮質激素以及高齡、絕經后女性的RA患者更應重視骨折風險評估；有效控制RA疾病活動度、改善關節功能情況有助于骨質疏松性骨折的預防。同時，我們也應該關注pSS等其他自身免疫病患者骨折風險的評估，僅基于BMD的干預閾值可能并不是最佳方式。當然，我們的研究也存在一些不足，如回顧糖皮質激素使用時間，受試者存在表述不準確可能；有部分受試者既往已確診骨質疏松癥，已使用雙膦酸鹽或降鈣素類藥物，以及有部分已給予維生素D補充劑、鈣片等預防骨質疏松，在此之前并未進行FRAX或BMD評估，對本研究結果有一定影響；考慮本研究受試者數量較少，對于RA組或pSS組患者正在服用非甾體抗炎藥、改善病情等藥物對骨質疏松的不同影響作用也未能進一步分析，這些有待以后進一步地深入挖掘。