法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的效果及對(duì)血清SAA、Lp-PLA2與凝血功能的影響

楊莉 楊玉美 忽勝和 李云 許冠群 蘇家安

急性腦梗死是由于腦血管急性供血異常，導(dǎo)致供血區(qū)域發(fā)生缺血壞死等結(jié)構(gòu)變化，從而發(fā)生功能喪失[1]。我國(guó)每年約有200萬(wàn)新發(fā)腦梗死患者，疾病發(fā)病率、致殘率較高，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)[2]。腦梗死的治療重點(diǎn)為改善血液循環(huán)、降低顱壓、抗凝及保護(hù)神經(jīng)等，但由于腦梗死發(fā)病急病情重，在恢復(fù)神經(jīng)功能等方面的效果并不理想[3]。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，可擴(kuò)張血管及保護(hù)神經(jīng)元，尤瑞克林主要成分為人尿激肽原酶，可改善腦部血流灌注，已有較多研究證明兩者在急性腦梗死治療中有較好療效[4,5]。同時(shí)，急性腦梗死患者炎癥及凝血功能與其病情程度及預(yù)后密切相關(guān)[6]，其中血清淀粉樣蛋白(serum amyloid A,SAA)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是近年來(lái)研究較多的腦梗死炎性標(biāo)記物，SAA屬于急性期反應(yīng)蛋白的一種，Lp-PLA2則與腦梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與活動(dòng)密切相關(guān)[7]。本試驗(yàn)旨在法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者療效及對(duì)SAA、Lp-PLA2與凝血功能的影響，以明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2018年12月在大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的96例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組48例。對(duì)照組男27例，女21例；平均年齡(64.33±6.28)歲；病程(18.46±5.13)h；發(fā)病部位：基底節(jié)22例，腦葉15例，小腦7例，腦干4例。試驗(yàn)組男25例，女23例；平均年齡(65.42±6.19)歲；病程(19.11±5.74)h；發(fā)病部位：基底節(jié)25例，腦葉12例，小腦8例，腦干3例。2組性別比、年齡、病程時(shí)間及發(fā)病部位等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者治療由同一組具有急性腦梗死治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師施行。本次研究在試驗(yàn)前已由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 納排與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中關(guān)于急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；經(jīng)MR檢查明確急性梗死灶的存在；治療前3個(gè)月內(nèi)無(wú)腦部梗死或出血史；發(fā)病時(shí)間<48 h；首次診治。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血等出血性及腦部血管異常疾病；②伴有凝血功能異常；③合并嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病；④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；⑤拒絕簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 患者入院后均接受阿司匹林(廣東九明制藥有限公司產(chǎn)，批號(hào)：H44021139，規(guī)格：0.3 g)劑量300 mg，1次/d；氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司產(chǎn)，批號(hào)：J20180029，規(guī)格：75 mg]首次劑量300 mg，后75 mg,1次/d,進(jìn)行抗血小板治療。對(duì)照組患者采用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)，批號(hào)：H20062064，規(guī)格：0.15 PNA/瓶)0.15 PNA加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注1 h滴完，1次/d，共2周。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予法舒地爾(山西普德藥業(yè)有限公司產(chǎn)，批號(hào)：H20103208，規(guī)格：2 ml：30 mg×6支)30 mg溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，緩慢靜脈滴注，2次/d，共用2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效[9]:①基本痊愈:神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低>90%，病殘程度0級(jí)；②顯著好轉(zhuǎn):神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③好轉(zhuǎn):神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低18%～45%；④無(wú)好轉(zhuǎn):神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低≤17%；⑤惡化:神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%；⑥死亡。總有效率=(基本痊愈+顯著好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.2 神經(jīng)功能及腦血流灌注:分別于治療前、治療完成后為患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分[10]，評(píng)價(jià)患者在意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)等高級(jí)神經(jīng)功能方面的變化情況，評(píng)分越高，神經(jīng)功能越差。治療前及治療完成后，檢測(cè)患者腦部血流灌注情況(儀器：超聲腦血管檢查儀，日本索尼公司產(chǎn)，型號(hào)：FV-5018)，具體參數(shù)：大腦中動(dòng)脈(MCA)、基底動(dòng)脈(BA)的收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張期低值血流流速(Vd)、平均血流速度(Vm)。

1.4.3 血清SAA及Lp-PLA2水平:分別于治療前及治療完成后抽取患者3 ml外周靜脈血，賽默飛離心機(jī)以3 000 r/min速度離心10 min，取血清冷凍保存待檢(-20℃)，采用免疫比濁法測(cè)定患者血清SAA水平，Lp-PLA2酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(天津康爾克生物科技公司，操作嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū))測(cè)定血清Lp-PLA2水平。

1.4.4 凝血功能及不良反應(yīng):分別于治療前及治療完成后抽取患者3 ml外周靜脈血，經(jīng)抗凝后于賽默飛離心機(jī)以3 000 r/min速度離心10 min，采用半自動(dòng)血凝儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及D-二聚體含量。記錄患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，評(píng)估治療方案的安全性。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率(91.7%)明顯高于對(duì)照組(77.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床效果比較 n=48,例(%)

2.2 神經(jīng)功能及腦血流灌注比較 治療前，2組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前，2組患者血流灌注各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，MCA及BA的Vs、Vd、Vm較治療前明顯提高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者腦血流灌注情況比較

2.3 血清SAA及Lp-PLA2水平比較 治療前，2組患者SAA及Lp-PLA2表達(dá)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清SAA及Lp-PLA2水平較治療前均明顯減低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血清者SAA及Lp-PLA2表達(dá)情況比較

2.4 凝血功能及不良反應(yīng)比較 治療前，2組患者凝血功能指標(biāo)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，2組三項(xiàng)指標(biāo)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組凝血功能比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，試驗(yàn)組惡心嘔吐6例，頭痛4例，頭暈5例，低血壓2例，不良反應(yīng)發(fā)生率35.4%；對(duì)照組惡心嘔吐4例，頭痛3例，頭暈6例，低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率29.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.430，P=0.513)。

3 討論

急性腦梗死發(fā)病急進(jìn)展快，病情較不穩(wěn)定，當(dāng)前治療方案難以取得滿意效果[11]，因此需要探索更有效的治療方案。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，具有擴(kuò)張血管及保護(hù)神經(jīng)元的作用[5]；尤瑞克林主要成分為人尿激肽原酶，可擴(kuò)張微血管，改善腦部血流灌注[4]；法舒地爾及尤瑞克林通過(guò)改善血管灌注及加強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)實(shí)現(xiàn)治療作用，同時(shí)可通過(guò)監(jiān)測(cè)炎性因子及凝血功能評(píng)估患者病情[12,13]。本試驗(yàn)旨在法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者療效及對(duì)SAA、Lp-PLA2與凝血功能的影響，以明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究中，2組患者臨床療效存在明顯差異，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，2組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，MCA及BA的Vs、Vd、Vm較治療前明顯提高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者療效更好，在改善神經(jīng)功能及腦部血流灌注方面更有優(yōu)勢(shì)。分析其可能原因，法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，抑制肌球蛋白磷酸化，具有擴(kuò)張血管及保護(hù)神經(jīng)元的作用[5]；尤瑞克林主要成分為人尿激肽原酶，可將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽原和血管舒張素，從而擴(kuò)張微血管，改善腦部血流灌注[4]；兩種藥物聯(lián)合起到擴(kuò)張血管，改善梗死部位血流灌注，降低神經(jīng)元損傷的作用，因此在臨床效果方面更有優(yōu)勢(shì)。Fukuta等[5]研究表明，法舒地爾可通過(guò)擴(kuò)張微循環(huán)改善缺血性腦疾病中腦部血流供應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)；Ke等[14]表明尤瑞克林通過(guò)擴(kuò)張血管改善腦部灌注提高腦梗死治療效果。

SAA可通過(guò)替換脂蛋白誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化板塊的形成與活動(dòng)從而引發(fā)急性腦梗死，同時(shí)是組織損傷后急性炎性反應(yīng)的標(biāo)記物，與腦梗死神經(jīng)損傷及患者預(yù)后密切相關(guān)[15]。Lp-PLA2是一種新發(fā)現(xiàn)的炎性標(biāo)記物，由血管內(nèi)膜中的肥大細(xì)胞等分泌，與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及活動(dòng)有關(guān)，可作為判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的依據(jù)[16]。本實(shí)驗(yàn)中治療后，2組血清SAA及Lp-PLA2水平較治療前均明顯減低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死可明顯降低血清SAA及Lp-PLA2，分析其可能原因，法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林?jǐn)U張血管，改善梗死部位血流灌注，降低病灶炎性反應(yīng)程度，緩解病情改善預(yù)后，從而降低SAA及Lp-PLA2水平。Yang等[16]研究表明SAA及Lp-PLA2是腦梗死病情診斷相關(guān)因子，改善腦梗死病灶可降低其水平。

腦梗死患者血液處于高凝狀態(tài)，血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，容易發(fā)生二次栓塞[17]。治療前，2組患者凝血功能指標(biāo)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原及D-二聚體水平無(wú)明顯差異，治療后，2組三項(xiàng)指標(biāo)明顯升高，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；說(shuō)明法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死可能通過(guò)擴(kuò)張血管降低病灶區(qū)域炎性反應(yīng)，降低應(yīng)激改善患者血液高凝狀態(tài)。周曉梅等[12，13]研究表明，法舒地爾及尤瑞克林治療急性腦梗死可改善患者凝血功能，結(jié)果與本試驗(yàn)一致。同時(shí)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合療法安全性較好。

綜上所述，法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者在恢復(fù)神經(jīng)功能及腦部血流灌注方面具有優(yōu)勢(shì)，可降低患者血清SAA、Lp-PLA2水平，降低患者炎性水平，改善患者凝血功能，且安全性好。