星形膠質細胞?小膠質細胞的交互對話在神經炎癥中的雙重作用

郭壯 周利君

中山大學中山醫學院生理教研室及中山大學疼痛研究中心（廣州510080）

神經炎癥是中樞神經系統（central nervous sys?tem，CNS）受到損傷、感染、毒素、衰老等刺激后，由以神經膠質細胞為主的非神經元因素激活而發生的一種復雜自身免疫反應。急性適度的神經炎癥在CNS 發育和損傷后組織修復期起到保護作用，有助于維持內環境的穩態。但過度激活或慢性神經炎癥反而會對神經組織造成損傷及毒性，與阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）、多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等神經退行性疾病的發生發展緊密相關［1］。這表明神經膠質細胞介導的神經炎癥在CNS 內環境中扮演“雙重”角色。越來越多的證據顯示，星形膠質細胞和小膠質細胞之間的交互對話（crosstalk）在這種雙重作用的神經炎癥發生發展過程中起著至關重要的作用［2］。有效控制神經炎癥成為一種潛在的神經退行性疾病治療方式。

1 星形膠質細胞與小膠質細胞

CNS 中星形膠質細胞數量最多，通過營養支持、重吸收神經遞質等作用協助維持神經元的功能和CNS 穩定［3］。小膠質細胞為CNS 重要免疫細胞，能最先感知微環境的變化并快速伸出突起做出反應；作為“大腦的巨噬細胞”吞噬和清除病原體、壞死細胞及碎屑，對CNS 的發育、維持和修復具有重要作用［4-5］。值得注意的是，星形膠質細胞和小膠質細胞均具有高度的可塑性，在不同刺激下可轉變為多樣表型，分泌多種促炎、抗炎細胞因子以及神經營養因子，起誘導和調節神經炎癥作用。在傷害或損傷因素刺激下，星形膠質細胞發生反應性星形膠質細胞增生，誘導出不同表型與功能的反應性星形膠質細胞（reactive astro?cyte）：A1 型偏向炎癥激活，高度上調許多經典補體級聯基因，能誘導突觸破壞、組織損傷和神經元死亡，因而相對有害；而A2 型偏向炎癥抑制，上調神經營養因子，促進組織修復和神經元存活，具有保護作用［1］。小膠質細胞的激活過程稱為極化（polarization）：靜息態小膠質細胞（M0）被激活成經典激活M1 型（classical microglia）或替代激活M2型（alternative microglia）［1］。M1 型小膠質細胞傾向于炎癥激活，而M2 型傾向于炎癥抑制。但A1/A2和M1/M2 只是粗略分類。最新研究揭示更細的分型及其與疾病進展的關聯，進一步體現膠質細胞的異質性特點［6］。

星形膠質細胞和小膠質細胞是一對獨特的組合：小膠質細胞可通過延伸偽足直接接觸星形膠質細胞［7］；也通過分泌大量細胞因子和化學分子傳遞更加復雜而精準的信息［2］。這種交互對話協調和限制雙方的結構和功能，并成為構建CNS 復雜調控網絡的重要基礎。

2 交互對話的神經保護作用

2.1 調控突觸平衡CNS 發育過程中突觸數量的平衡非常重要，星形膠質細胞?小膠質細胞的交互對話有助于共同維持突觸的穩定和神經回路的形成。小膠質細胞能主動吞噬修剪突觸；星形膠質細胞釋放白介素?33（IL?33）可增加小膠質細胞吞噬能力，且其表達隨突觸的成熟而增加，表明星形膠質細胞對突觸數量增加的反應促進了小膠質細胞對突觸的修剪［8］。星形膠質細胞也可通過分泌轉化生長因子β（TGF?β）正向調節C1q（comple?ment 1q）表達，促進小膠質細胞發揮吞噬修剪突觸的功能［9］。缺血誘導的A2 反應性星形膠質細胞上調許多神經營養因子促進神經元存活生長［10］。這提示A2 型星形膠質細胞具有幫助修復功能。

2.2 激活初期炎癥生理靜息情況下，小膠質細胞突起終末一直處于高度動態的監視狀態；在受到損傷和刺激時，星形膠質細胞和小膠質細胞會作為一個整體協同做出反應。一方面，小膠質細胞快速、自主伸展突起在健康組織和損傷組織之間建立起潛在隔離屏障；星形膠質細胞活化分泌ATP 作為內源性“危險信號”，與小膠質細胞表面嘌呤受體P2Y12 結合，產生趨化效應，招募更多的小膠質細胞定向遷移到損傷部位，伸出突起協助封閉受損的組織［11］。另一方面，星形膠質細胞和小膠質細胞會表達Toll 樣受體（TLR）等固有免疫模式識別受體（PRR）來識別不同刺激，誘發炎癥反應并促進組織修復。體外實驗顯示星形膠質細胞只有在含有0.5% ～ 1%小膠質細胞共培養時被細菌脂多糖（LPS、TLR4 激動劑）刺激后才顯著釋放致炎因子的；也只在共培養時才釋放膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）降低炎癥驅動的神經毒性，發揮神經保護作用［12］。小膠質細胞對LPS的反應也依賴于星形膠質細胞表面多巴胺受體D3（DRD3），如下調該受體的功能，則會降低小膠質細胞的活性［13］。

2.3 抑制過度炎癥當炎癥過度激活時，逐漸增強的抑炎效應使得兩種細胞之間的對話更加復雜。星形膠質細胞分泌的血清類黏蛋白2（ORM2）通過阻斷趨化因子CCL4 與小膠質細胞上C?C 趨化因子受體5（CCR5）相互作用，抑制小膠質細胞遷移和激活作用，并降低其促炎介質的產生及神經毒性［14］。星形膠質細胞分泌的GABA 也可下調小膠質細胞介導的炎癥效應［15］。此外，星形膠質細胞還可通過嘌呤P2Y1 受體和TGF?β通路促進小膠質細胞表達抗炎分子精氨酸酶1 和BDNF，引導小膠質細胞轉向修復表型，促進軸突生長［16］。除利用小分子作為信息交流的載體，星形膠質細胞還通過釋放外泌體來傳遞信息至小膠質細胞并調節其功能。在創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）小鼠模型中發現星形膠質細胞通過分泌含miR?873a?5p 的外泌體促進小膠質細胞向M2型轉換，發揮抑制神經炎癥的作用［17］。應激狀態下的星形膠質細胞也可通過自分泌和旁分泌方式釋放含熱休克蛋白αB?crystallin（CRYAB）的外泌體，抑制炎癥反應的過度進展［18］。與此同時，小膠質細胞也能調控星形膠質細胞功能發揮神經保護作用。TBI 模型中小膠質細胞來源的細胞因子（TNF?α、IL?1β和IL?6）下調星形膠質細胞P2Y1 受體表達，將其轉化為神經保護表型，加速膠質瘢痕形成［19］。

總之，小膠質細胞感受組織損傷，調控星形膠質細胞的激活；而激活的星形膠質細胞招募更多免疫細胞定向遷移到損傷部位，形成自身及相互的信息對話，促進初期炎癥效應的級聯放大。同時，激活的星形膠質細胞釋放多種細胞因子阻止小膠質細胞的過度反應。這種交互對話在CNS 發育和穩態中發揮著非常重要的神經保護作用［2］。

3 交互對話的神經毒性

如病損較大或傷害性刺激持續存在，這種交互對話就會進一步激活并放大，導致神經炎性反應過度甚至難以控制，這會產生不同程度的神經毒性作用。

3.1 小膠質細胞誘導神經毒性A1 型星形膠質細胞2017年LIDDELOW 等［20］發現急性損傷或者內毒素誘導下，小膠質細胞通過分泌三種細胞因子（IL?1α、TNF 和C1q）促進其向A1 型星形膠質細胞轉化，使其不僅喪失促進神經元存活、生長、突觸形成和吞噬的能力，還表現出高反應性，分泌補體成分進而導致神經元和少突膠質細胞死亡。這進一步明確A1 型星形膠質細胞的神經毒性。在MS 小鼠模型中，小膠質細胞分泌的VEGF?β使其轉化成反應性星形膠質細胞促進疾病進展，而其分泌的TGF?α作用則恰好相反［21］。

3.2 星形膠質細胞誘導小膠質細胞神經毒性在CNS 炎癥紊亂過程中，星形膠質細胞主要通過趨化因子CCL2?CCR2 通路誘導小膠質細胞神經毒性反應。缺血性卒中的急性期，星形膠質細胞產生的促炎介質溶血磷脂酰膽堿便通過CCL2?CCR2 通路激活小膠質細胞，介導神經毒性反應［22］。此外，在腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）模型中，星形膠質細胞源性IL?15 通過激活小膠質細胞釋放更多促炎因子（如CD86、IL?1β和TNF?α等）加速腦損傷［23］。星形膠質細胞中主要組織相容性復合體I（MHCI）過度表達和外泌體分泌會對小膠質細胞增殖及神經元數量和突起密度產生影響，從而導致小鼠社交和認知的缺陷［24］。

總之，神經炎癥中的交互對話是一個多階段的復雜過程，不僅涉及到眾多的信號分子和通路，而且在特定的微環境中會表現出有利和有害的雙重特點（圖1）。

圖1 CNS 神經炎癥中的小膠質細胞與星形膠質細胞的交互對話Fig.1 Astrocyte?microglia crosstalk in CNS neuroinflammation

4 神經退行性疾病中的交互對話

大量證據表明兩種膠質細胞交互對話和神經炎癥與AD 等神經退行性病變密切相關。包圍在斑塊周圍的膠質細胞持續暴露于由Aβ淀粉樣蛋白和tau 蛋白組成的神經性斑塊而被激活獲得慢性炎癥表型，進而增加神經元的死亡［25］。在AD 小鼠模型中，細胞內過量Aβ蛋白的沉積將誘導星形膠質細胞NF?κB 通路的過度激活，導致補體C3 表達上升，C3 與小膠質細胞的C3a 受體結合，抑制Aβ蛋白的清除，由此形成惡性循環，促進神經退行性病變的進展［26］。而C3a受體的缺失能減少神經炎癥和病理性蛋白的沉積，并改善與疾病相關的小膠質細胞和星形膠質細胞的細胞表型［27］。除了C3，清道夫受體A 類（scavenger receptor class A，SR?A）也在兩種細胞的交互對話中發揮作用。SR?A 可以促進兩種膠質細胞協作清除Aβ蛋白。SR?A 缺乏的小膠質細胞和星形膠質細胞對氧化應激的敏感性和NO 的產生下降，產生的促炎因子卻增加了7 倍，抗炎因子的釋放減少到原來的1/12，進而抑制對膠質細胞炎癥反應的調節，并促進Aβ蛋白的沉積［28］。此外，小膠質細胞中過量動力相關蛋白（Drp1）通過線粒體受體fission 1（Fis1）促進線粒體過度分裂及碎片的釋放，再激活A1 型星形膠質細胞進一步擴散神經炎癥導致神經元細胞的死亡，最終促進神經退行性病變的進展［29］。這些機制可能有助于AD 的進展。

5 調控神經膠質的激活將成為防治神經退行性疾病的新策略

A1 型星形膠質細胞不僅在CNS 損傷后迅速形成；也在各種人類神經退行性疾病如AD、PD 和MS中都有豐富的表達；而抑制A1 型星形膠質細胞的形成可阻止體內軸突切除的中樞神經元死亡［20］。這提示抑制小膠質細胞介導的A1 型星形膠質細胞激活會對AD 等多種神經退行性疾病有潛在的保護作用，為神經退行性疾病新療法的發展提供新的策略。XU 等［30］發現乳脂肪球表皮生長因子8（MFG?E8）能逆轉小膠質細胞誘導的神經毒性A1 型星形膠質細胞產生，這與MFG?E8 選擇性抑制Aβ引起小膠質細胞M1 型極化相對應［31］，表明MFG?E8 抑制膠質細胞炎癥將在AD 治療上有很大的潛力。YUN 等［32］發現胰高血糖素樣肽?1受體（GLP1R）特性表達在PD 患者或模型的黑質小膠質細胞中，而在給予一種腦透性的長效GLP1R激動劑NLY01 能直接阻止小膠質細胞介導的星形膠質細胞向A1 神經毒性表型轉化。這不僅能防止散發PD 鼠模型中多巴胺能神經元的丟失和行為缺陷；還可延長神經退行性病變模型轉基因小鼠的壽命，減少行為缺陷和神經病理異常。這與GLP1R 激動劑是治療中風、PD 等神經疾病的潛在神經保護劑的研究［33］相一致。因此，抑制這種交互對話的藥物開發將在治療以小膠質細胞激活為特征的AD、PD 及相關神經系統疾病時會擁有廣闊的前景。

6 總結與展望

總之，星形膠質細胞?小膠質細胞交互對話產生的神經炎癥是一把雙刃劍：適度炎癥具有保護作用，有助于維持神經元結構和功能的完整以及CNS 穩態；而過度炎癥具有神經毒性，成為神經退行性病變的重要誘因甚至驅動因素。因此，在深入探討這種交互對話的基礎上，利用適度激活膠質細胞發揮其神經保護作用，并防止過度激活導致的神經損害，對于維持神經系統內環境的穩態以及治療神經退行性疾病都有著重要的意義。

由于小膠質細胞和星形膠質細胞具有高度可塑性以及交互對話的協調性、多效性及時間上的動態性等特點，這就需要借助科技的發展及新技術的運用（如單細胞轉錄組測序技術）更精準有效地鑒定參與交互對話的不同膠質細胞亞型、找出促進表型轉換的關鍵機制及靶分子，為有效調控CNS 內環境的穩態以及神經退行性疾病的防治提供新的靶點和策略。