利用重復測量方差分析探討717解毒合劑聯合西醫治療蝮蛇咬傷患者局部癥狀的臨床療效

★ 熊帥 江鑫 吳斐 孫波 王萬春（.江西中醫藥大學 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

蝮蛇咬傷是我國南方最常見的毒蛇咬傷類型之一，因其毒液吸收快，能快速引起人體全身以及咬傷局部的中毒癥狀而備受關注［1］，抗蝮蛇毒血清因其在早期治療時的確切療效，仍然是蝮蛇咬傷治療的常規特效用藥，但由于應用抗蛇毒血清存在一定的時間窗，咬傷超過24 h后使用中和毒素效果不明顯［2］，使得臨床上僅僅依靠抗蛇毒血清對蝮蛇咬傷患者進行治療，存在著一定的局限性。中醫中藥在防治毒蛇咬傷，毋庸置疑具有很大優勢，中醫藥不是抗蛇毒血清的替代藥物，但能在臨床上與西醫治療互補，互相協同［3］，筆者于2018年12月—2019年12月對100例蝮蛇咬傷患者采用717解毒合劑與西醫治療相聯合，并對其局部癥狀的療效進行觀察分析，旨在為蝮蛇咬傷患者探索出療效更顯著的治療方案。茲報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取來自于2018年12月—2019年12月就診于江西中醫藥大學附屬醫院中醫外科的200例蝮蛇咬傷患者,按就診時間順序排列，采用完全隨機化分組方法將其分為觀察組、對照組各100例。

1.2 診斷標準 蝮蛇咬傷診斷標準參照《中國蛇傷急救學》［4］以及《中醫外科學》［5］共同制定：①有明確毒蛇咬傷病史，被咬傷部位迅速出現疼痛、腫脹；②咬傷牙痕為兩點發黑狀，傷口局部可有出血伴瘀斑；③可有惡心、嘔吐、胸悶、頭昏，嗜睡，復視等典型中毒癥狀；④有相應的淋巴結腫大和觸痛⑤患者有明確的蝮蛇蛇體辨認或攜帶蛇體前來就診，由高年資醫師確認是蝮蛇蛇體。

1.3 納入標準 ①符合蝮蛇咬傷的診斷標準；②入院時咬傷時間小于24 h；③因蝮蛇咬傷首次入院且未經其他醫療機構治療者；④咬傷部位位于四肢；⑤男女不限，年齡在18～60歲之間；⑥簽署知情同意書,且自愿參與臨床試驗,同時未參與其他試驗研究。

1.4 排除標準 ①毒蛇咬傷臨床分型為危重型患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③咬傷局部出現潰爛者；④有心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病；精神類疾病患者；艾滋病或腫瘤患者。

1.5 治療方法 對照組：①咬傷部位碘伏消毒、無菌換藥包扎；②予抗蝮蛇毒血清 6000U（上海賽倫生物技術有限公司，批號：國藥準字8S018020） 加入0.9 %生理鹽水250 mL 靜脈滴注，若患者出現血清過敏反應，按脫敏療法處理；③ 抗生素治療。選用廣譜抗生素，靜脈滴注，控制感染。④根據病情，適當補充能量、維生素，維持水、電解質平衡。

觀察組：在對照組的治療基礎上加口服717解毒合劑200 mL(江西省中醫院院內制劑，批號：040843),每日2次，上下午服用，服用1周。

1.6 觀察指標 局部癥狀評分標準見表1。患者咬傷部位的局部癥狀（疼痛、瘀斑、腫脹），參照蝮蛇咬傷癥狀與體征積分表［6］進行癥狀評分，并分別記錄治療前、治療第1天、治療第3天、治療第5天的數據。

表1 局部癥狀評分標準

1.7 臨床療效評價標準 參照《中醫病癥診斷療效標準》［7］結合本病臨床特點制定。患者顯效率為治愈加顯效的總比率。①治愈：局部癥狀消失,傷口愈合 ,傷肢功能恢復。②顯效：局部癥狀明顯減輕 ,傷口基本愈合。③有效：局部癥狀減輕, 傷口未完全愈合。④無效：局部癥狀無明顯改善, 傷口未完全愈合。

1.8 統計學方法 采用SPSS 23軟件進行數據錄入，分析。計量資料以均數加減標準差（±s表示，并行正態性檢驗，組間比較采用t檢驗，組內治療前后采用配對t檢驗；偏態資料采用非秩和參數檢驗，計數資料以百分率（%）表示，進行χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。重復測量資料采用重復測量方差分析，并行Mauchly檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正:當交互作用有統計學意義時進一步行簡單效應分析,當交互作用無統計學意義而主效應有統計學意義時.組內各時間點之間的比較采用Bonferroni法進行比較。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 對照組中男66例，女34例；年齡19～57歲；平均病程12.56 h。觀察組中男63例，女37例；，年齡20～59歲；平均病程11.63 h。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較（見表2），無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

表2 兩組患者基線資料比較（±s，n=100）

表2 兩組患者基線資料比較（±s，n=100）

組別 平均年齡（歲）病程（h）性別 咬傷部位男 女 上肢 下肢觀察組 45.61±3.36 10.45±3.18 63 37 28 72對照組 46.28±4.03 11.14±2.54 66 34 33 67

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組治愈71例（71 %），顯效20例（20 %），有效7例（7 %），無效2例（2 %），顯效率為91 %。對照組治愈例55（55 %），顯效19例（19 %），有效15例（15 %），無效11例（11 %），顯效率為74 %。兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），提示觀察組優于對照組。經非參數秩和檢驗，觀察組總有效率、痊愈顯效率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較（±s，n=100） 例

表3 兩組患者臨床療效比較（±s，n=100） 例

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別 臨床痊愈 顯效 有效 無效 有效率/%觀察組 71 20 7 2 91*對照組 55 19 15 11 74

2.3 局部癥狀積分

2.3.1 治療前后癥狀積分比較將兩組患者的疼痛積分、瘀斑積分、腫脹程度積分均在治療前進行組間對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），統計數據具有可比性。在治療1天、治療3天、治療5天后均進行組間比較。在三個觀察時點，觀察組疼痛、瘀斑、腫脹積分均優于對照組（P＜0.05），治療后，兩組患者將疼痛、瘀斑、腫脹積分均進行組內比較。均較治療前明顯降低。具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后癥狀積分比較（±s，n=100）

表4 治療前后癥狀積分比較（±s，n=100）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.05。

組別 時間 癥狀評分局部疼痛 局部瘀斑 腫脹程度觀察組治療前 2.53±0.51 2.31±0.54 2.68±0.47治療第1天 1.76±0.52* 1.90±0.58* 2.20±0.70*治療第3天 1.06±0.47* 1.28±0.57* 1.50±0.51*治療第5天 0.54±0.49* 0.44±0.50* 0.50±0.51*對照組治療前 2.48±0.49 2.46±0.58 2.58±0.50治療第1天 2.10±0.76** 2.16±0.65** 2.73±0.45**治療第3天 1.59±0.61** 1.54±0.66** 1.76±0.56**治療第5天 0.85±0.55** 0.80±0.45** 0.96±0.57**

2.3.2 局部癥狀積分多變量檢驗結果分別把疼痛、瘀斑、腫脹積分數據錄入系統后，把治療時間點作為主體內變量，組別作為主體間因子，運用重復測量方差分析模型可得多變量檢驗結果表，整合三種局部癥狀積分多變量積分表可得表4，從表4可以得出：①患者疼痛時間點效應顯著（P＜0.01），意味著患者疼痛癥狀隨著時間出現了變化，交互作用（時間點 * 組別）的效應顯著（P＜0.01），意味著觀察組疼痛癥狀隨治療時間的變化與對照組疼痛癥狀隨著治療時間的變化是不同的,即組別的不同，疼痛癥狀變化亦不同；②患者瘀斑時間點效應顯著（P＜0.01），意味著患者瘀斑癥狀隨著時間出現了變化，交互作用（時間點 * 組別）的效應顯著（P＜0.01），意味著觀察組瘀斑癥狀隨治療時間的變化與對照組瘀斑癥狀隨著治療時間的變化有統計學意義。即組別的不同，瘀斑癥狀變化不同；③患者腫脹時間點效應顯著（P＜0.01），意味著患者腫脹癥狀隨著治療時間出現了變化，交互作用（時間點 * 組別）的效應顯著（P＜0.01），意味著觀察組腫脹癥狀隨治療時間的變化與對照組腫脹癥狀隨著治療時間的變化是不同的。即組別的不同，腫脹癥狀變化亦不同。見表5。

表5-1 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗結果（疼痛）

表5-2 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗結果（瘀斑）

表5-3 蝮蛇咬傷患者局部癥狀積分多變量檢驗結果（腫脹）

2.3.3 局部癥狀積分估算平均值對比分別把疼痛、瘀斑、腫脹積分數據錄入系統后，把治療時間點作為主體內變量，組別作為主體間因子，運用重復測量方差分析模型可得積分估算平均值圖，整合三種局部癥狀積分估算平均值可得圖1、圖2、圖3，從圖中可得：①兩組患者疼痛積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的疼痛積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優于對照組。②兩組患者瘀斑積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的瘀斑積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優于對照組。③兩組患者腫脹積分均在治療后有下降趨勢，觀察組的腫脹積分下降趨勢在治療前第1天、治療第3天、治療第5天均優于對照組。見圖1-3。

圖1 各時間點疼痛積分邊際平均值變化趨勢示例圖

圖2 各時間點瘀斑積分邊際平均值變化趨勢示例圖

圖3 各時間點腫脹積分邊際平均值變化趨勢示例圖

2.4 兩組患者不良反應及脫落分析 治療過程中，觀察組有4例不良反應，其中2例血清皮試陽性，與患者及家屬談話同意簽字后，按脫敏療法處理，過程中未出現其他用藥引起的不適。2例出現腹痛腹瀉癥狀，服用熱水后癥狀消失，無其他不良反應，經詢問患者后，考慮為患者平素脾胃偏弱，未加熱湯藥冷服導致，詢問患者意見，患者堅持繼續原方案治療。未給予其他特殊處理，囑其飯后半小時規律溫服湯藥；對照組有3例患者出現血清皮試陽性，與患者及家屬談話同意簽字后，按脫敏療法處理，過程中未出現其他用藥引起的不適，治療療程結束后，兩組患者均完成研究，無中止或者脫落剔除病例，具體如表6所示。

表6 兩組患者不良反應例數及發生率（n=100） 例

3 討論

蝮蛇蛇毒是由多種小分子、多肽以及蛋白質等具有生物活性物質組成的復雜混合物，而正是這些多肽和蛋白質構成了蛇毒的有毒成分，其本身也是一種混合毒，主要包括神經毒素、細胞毒素、心臟毒素、肌肉毒素、溶血、出血毒素和多種酶類物質［8］。蝮蛇咬傷后，進入血液循環的游離毒素很快作用于全身，引發全身中毒癥狀，對體內臟器、血管、神經都產生不同程度的損害，患者局部癥狀常表現為傷口劇痛麻木，局部肢體腫脹，出現瘀斑，這與其蛇毒中含量較多的幾種酶類有十分密切的關系［9］，蛋白質水解酶除了能抗凝導致出血加重外，還可以使得局部組織和血管損傷壞死，加重局部腫脹程度，磷脂酶A2可以引起神經中毒癥狀以及嚴重的溶血出血反應，透明質酸酶則能夠破壞結締組織，使得局部蛇毒在局部加速擴散［10］。當然咬傷程度是否嚴重與許多因素相關，比如毒蛇咬傷時毒液排放量、個體差異等等。雖然抗蛇毒血清是現代蛇傷治療的主要手段之一，但是血清也僅能中和體內部分游離的蛇毒，且存在使用窗口期，對蛇毒已經吸收導致腫脹、瘀斑、麻木的肢體局部起不到十分顯著的作用。

中醫針對毒蛇咬傷提出了“風毒、火毒、風火毒”的毒蛇咬傷辨證體系，并以“治蛇不泄, 蛇毒內結, 二便不通, 蛇毒內攻”作為中醫理論指導。蝮蛇咬傷則屬“風火毒”辨證范圍。風毒上擾清竅，故見頭暈、眼花，復視，視物不清，火熱邪毒蘊于肌膚，使氣血凝滯不通，故見局部腫脹疼痛，瘀斑麻木，甚則熱盛肉腐。火熱攻脾則見惡心嘔吐。江西中醫藥大學附屬醫院中醫外科獨創經驗方717解毒合劑，由金銀花、野菊花、紫花地丁、蒲公英、黃連、黃柏、半邊蓮、半枝蓮、七葉一枝花、白芷、防風、蟬蛻、生大黃和車前草等藥物組成。方中金銀花、野菊花、蒲公英、黃連、黃柏清三焦火熱邪毒，半邊蓮、半枝蓮、七葉一枝花則為解蛇毒專藥［11］。白芷、防風、蟬蛻祛風毒，和清竅，生大黃、車前草通利二便，使蛇毒從二便排出，全方共奏清熱祛風解毒、消腫活血止痛、泄火通便排毒之功, 兼有其他癥狀, 則在此方基礎上加減應用［11］。

從現代藥理學角度分析717解毒合劑，方中金銀花具有抑菌、抗病毒、抗炎、增強免疫、護肝抗免疫的作用［12］、野菊花則具有抗炎抗菌、保肝護肝、抗氧化作用［13］，紫花地丁抗菌消炎、提升免疫、抗病毒［14］，蒲公英廣譜抑菌，抗炎、利膽保肝、利尿［15］，黃連、黃柏含有多種生物堿，具有消炎、抗菌、降血壓、護肝解毒的作用［16-17］，白芷、防風、蟬蛻均具有抗炎、解毒、止痛作用，大黃改善消化，延緩疼痛，消炎抗菌，加速排毒作用［18］，半邊蓮、半枝蓮則具有解蛇毒、強心擴血管、興奮呼吸，鎮炎消痛作用［19］，七葉一枝花作為解蛇毒專藥，被廣泛運用于解蛇毒治療中，不論是季德勝蛇藥片、還是717解毒合劑都視其為解蛇毒專藥，藥理研究證明其有解蛇毒、抗炎抑菌、止血作用，外用七葉一枝花酊，更可以緩解咬傷局部腫脹癥狀，幫助恢復患肢功能［20］，通過近三十年的臨床療效觀察,717解毒合劑加減能夠多成分、多靶點、多層次對患者出現的局部癥狀進行調節和治療。本研究顯示在被蝮蛇咬傷后，相比常規西醫治療，利用717解毒合劑聯合西醫治療的中西醫結合療法能夠更快，更有效的提高蝮蛇咬傷患者局部癥狀的臨床療效，明顯縮短治愈時間，值得臨床應用推廣。