阿扎胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征的臨床觀察*

謝水玲 劉禮平 李海亮 贛南醫學院第一附屬醫院血液內科，江西省贛州市 341000

骨髓增生異常綜合征是好發于老年人的惡性血液疾病，有研究報道，60歲以上人群發病率占總患病率的50%，近年來該疾病發病率逐漸遞增。骨髓增生異常綜合征是以髓系細胞發育異常為主要特征，患者會出現難治性血細胞減少、無效造血等體征，若不及時治療，會轉化為急性髓系白血病，危及生命[1]。目前，臨床治療骨髓增生異常綜合征以阻止急性髓系白血病轉化、骨髓衰竭合并并發癥作為主要治療原則，由于該疾病患者的病程和預后差異較大，通常采取個體化治療，對于低危和中危-1患者主要采用造血因子、表觀遺傳學藥物治療，而中危-2、高危患者預后較差，容易出現急性髓系白血病轉化，需高強度治療，通常給予造血干細胞移植、化療治療[2]。地西他濱是臨床常用的一種去甲基化藥物，可有效改善患者的病情，顯著控制病情的進展，是用于治療中高危患者的一線藥物。阿扎胞苷是一種新型的去甲基化藥物[3]，在臨床應用較少，關于地西他濱與阿扎胞苷在中高危骨髓增生異常綜合征治療中的療效對比報道較少。鑒于此，本研究對阿扎胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征的臨床效果進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年3月—2020年5月收治的60例中高危骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象。本研究已獲得我院倫理委員會的批準。納入標準：初次發病者；至少接受4個療程治療者；治療依從性和隨訪依從性良好者；持續6個月以上紅細胞<110g/L、中性粒細胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L者；骨髓涂片中性粒細胞系或紅細胞系至少達10%者；基于國際預后評分系統(IPSS)評判標準，中危-2組(1.5～2.0分)和高危組(≥2.5分)者。排除標準：存在藥物過敏史者；病情加重者；接受過造血干細胞移植或細胞毒性化療者；先天性或遺傳性血液病者；慢性病性貧血者；慢性腎功能不全或慢性肝病者；病毒感染者。根據其采用的不同治療方案分為A組與B組，每組30例。A組：男16例，女14例；年齡53～76歲，平均年齡(64.25±8.56)歲；病程1～7個月，平均病程(3.82±1.65)個月。B組：男15例，女15例；年齡52～78歲，平均年齡(64.34±8.74)歲；病程1～6個月，平均病程(3.93±1.52)個月。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者給予支持治療，包括血小板輸注、紅細胞懸液輸注、抗感染或抗真菌藥物、保肝治療。A組患者接受地西他濱聯合CAG方案治療，CAG方案包括阿糖胞苷(Ara-c)、阿克拉霉素(ACR)加粒細胞、集落刺激因子(G-CSF)聯合治療；第1～5天，給予注射用地西他濱(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20163249，規格25mg)6mg/m2靜脈滴注，1次/d；第4～10天，給予注射用鹽酸阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055128，規格0.1g×5支)10mg/m2靜脈滴注，1次/d；第4～7天，給予注射用鹽酸阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20060196，規格20mg)5mg/m2靜脈滴注；第4～10天，給予注射用重組人粒細胞集落刺激因子(Chugai Pharmaceutical Co.Ltd.批準文號S20000018，規格100μg/支)200μg/m2皮下注射，1次/d。連續治療4周為1個療程，共治療4個療程。B組患者接受阿扎胞苷治療，每日給予注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準字H20193280，規格100mg)75mg/m2皮下注射，連續注射7d，28d作為1個療程，持續治療4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準 (1)評價兩組治療4個療程后的效果：根據2006年國際血液學疾病評價標準，將療效分為完全緩解、部分緩解、血液學改善、復發、疾病進展。①完全緩解：骨髓檢查顯示原始細胞<5%，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，外周血紅蛋白>110g/L，無原始細胞和病態造血。②部分緩解：骨髓檢查提示原始細胞減少>1/2，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，外周血紅蛋白>110g/L，無原始細胞和病態造血。③血液學改善：紅細胞反應治療前<110g/L，治療后升高≥15g/L，且紅細胞輸注量減少，與治療前6周相比，至少減少4次；治療前血小板<100×109/L，治療后上升≥20×109/L或30×109/L；粒細胞治療前<1×109/L，治療后絕對值上升>0.5×109/L。④完全緩解或部分緩解后復發：骨髓中原始細胞提高至治療前；或中性粒細胞或血小板最大緩解水平<0.5；或依賴輸血或血紅蛋白濃度降低>2g/dl；符合上述條件中的1個條件即為復發。⑤疾病進展：中性粒細胞或血小板最大緩解水平<0.5；原始細胞增加>50%；中性粒細胞或血小板最大緩解水平<0.5，同時符合上述3個條件。總有效率=(完全緩解+部分緩解+血液學改善)例數/總例數×100%。治療緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。(2)不良反應：參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準判定兩組患者治療期間出現的不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者治療緩解率和總有效率比較 兩組治療總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，B組治療緩解率高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者治療緩解率和總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應發生率比較 B組紅細胞減少、血小板減少、中性粒細胞絕對值減少發生率低于A組，差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組肺部感染、消化道反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

骨髓增生異常綜合征是以病態造血、血細胞減少為主要特征的一種克隆性造血干細胞疾病，容易向急性髓系白血病轉化，導致外周血和骨髓中粒細胞異常增生，故患者出現發熱、感染、出血和貧血等癥狀，甚至死亡。目前，骨髓增生異常綜合征病因未明，該疾病缺乏療效確切的藥物治療，而唯一治愈方法是異體造血干細胞移植。但是骨髓增生異常綜合征好發于老年人，老年人對造血干細胞移植并不耐受，大多數不適宜造血干細胞移植術治療的患者多需選擇表觀遺傳學改變治療[4]。

大量研究[5-7]表明，降甲基化藥物可以改變表觀遺傳學，阻止病情惡化，最大限度延長患者的生存時間，其中地西他濱是常用的降甲基化藥物，能降低細胞內DNA總體甲基化程度，并改變基因表達，但高劑量治療會產生細胞毒作用，對患者最終治療效果造成不利影響。因此，采用降甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征仍需要優化。有研究學者表示阿扎胞苷可以更好地改善骨髓增生異常綜合征患者造血功能異常情況，在提高治療安全性方面具有一定的優勢。趙洪國等[8]對阿扎胞苷治療較高危骨髓增生異常綜合征的療效進行研究，發現給予阿扎胞苷治療可有效延長患者的生存時間。分析原因：阿扎胞苷是一種新型降甲基化藥物，通過結合RNA和DNA或結合DNA甲基轉移酶，可以產生抗腫瘤活性，抑制DNA合成，能減少DNA甲基化作用，有利于促進造血干細胞生長和分化能力的恢復；此外，該藥物是胞嘧啶核苷類似物，85%左右的阿扎胞苷與RNA結合，都會影響核糖體組裝，進而起到腫瘤相關蛋白合成的抑制作用，20%藥物成分通過核糖核苷酸還原酶反應，與DNA結合，發揮癌基因表達的抑制作用，所以該藥物在延長患者生存周期方面可能存在一定的優勢[9]。本研究結果顯示，兩組治療總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組治療緩解率高于A組(P<0.05)。這說明阿扎胞苷和地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征的總體療效無明顯區別，但阿扎胞苷在緩解血細胞減少或病態造血方面比較理想。本研究結果與姚偉等[10]的研究結果具有一致性，該研究表示阿扎胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征的臨床效果顯著，值得推廣應用。這是因為地西他濱與其他藥物治療對抑制血液腫瘤細胞具有協同作用，但核苷類藥物穩定性較差，在S期發揮作用后，隨著藥物本身降解，藥效也會迅速消失，需要聯合CAG方案治療，所以在改善病態造血方面欠佳。阿扎胞苷對G1期細胞的抗腫瘤活性比較明顯，通過與RNA和DNA結合后，可以產生特異性細胞周期抑制作用與細胞毒性，進而產生DNA損傷應答反應，使DNA低甲基化，促進正常細胞的生長、分化功能恢復，故阿扎胞苷在緩解血細胞減少或病態造血方面具有明顯優勢[11-13]。本研究結果顯示，B組紅細胞減少、血小板減少、中性粒細胞絕對值減少發生率低于A組(P<0.05)，兩組肺部感染、消化道反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。這說明阿扎胞苷治療安全性高于地西他濱聯合CAG方案。這是可能是與地西他濱、阿扎胞苷的基因誘導和抑制模式差異化有關，地西他濱主要與DNA結合，同時具有去甲基化和細胞毒的雙重作用，并加上聯合CAG方案，在一定程度上增加藥毒副作用，使患者紅細胞、血小板、中性粒細胞減少，所以在降低患者治療安全性方面存在一定的不足。阿扎胞苷主要與RNA結合，還可重復性、高度特異性地誘導DNA去甲基化，具有靈活的調控機制，在抑制血小板、紅細胞和中性粒細胞方面具有較安全的優勢，所以單純應用阿扎胞苷的安全性較高[14-15]。

綜上所述，在中高危骨髓增生異常綜合征治療中采用阿扎胞苷治療，可提高患者治療緩解率，而且安全性較高，具有一定的應用價值。