睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與維生素D關系的研究進展

邊琪 郝麗娟

(1 青海大學，西寧，810000； 2 青海紅十字醫院，西寧，810000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive Sleep Apnea Hyponea Syndrome,OSAHS)是與睡眠有關的一種常見疾病，目前在東西方國家非常普遍，西方國家OSAHS的患病率為2%～5%，并且逐年增加[1]。中國成年人的OSAHS發病率約為4%[2]。且該病男性發病率高于女性，男性為3.1%～7.5%，女性為1.2%～4.5%[3]。其特征是夜間上呼吸道反復不完全或完全阻塞，并在睡眠期間出現不同程度的低通氣和(或)呼吸暫停，導致間歇性缺氧和高碳酸血癥、睡眠碎片化。它通常與白天的困倦，疲勞，注意力不集中，記憶力減退甚至頭痛有關，嚴重影響生命質量和預期壽命。OSAHS患者罹患心血管、腦、肺血管并發癥及代謝異常甚至全身多系統風險更高，是高血壓、糖尿病、心臟病的獨立危險因素[2]。維生素D作為一種類固醇類衍生物，除了在人體的鈣磷代謝中起到重要作用之外，近年來也被發現其與睡眠障礙、糖尿病、高血壓、心臟病、代謝綜合征等疾病發生發展密切相關[4-5]。鑒于二者都可引起睡眠障礙、高血壓、糖尿病、心臟病、代謝性綜合征等全身多系統疾病，我們推測通過OSAHS的發生、發展與維生素D降低有關。本文系統回顧維生素D與OSAHS的相關研究，綜述二者的關系以及未來可能的研究方向，為OSAHS的治療提供積極參考。

1 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，在自然界存在的形式分為5種，其中影響人類健康的主要是維生素D2(麥角鈣化醇)，維生素D3(膽鈣化醇)。約10%來源天然食物經腸道乳糜微粒吸收，90%來源于日光紫外線UVB照射皮膚后形成，為維生素D的主要來源[6]。維生素D2及D3都為脂溶性物質，在體內由脂肪細胞儲存、釋放。維生素D2和維生素D3沒有生物活性，需在肝臟及腎臟中經過兩次羥化形成高活性的1,25-雙羥維生素D。高活性的維生素D在體內不僅參與鈣磷代謝調節過程，還參與了越來越多的生理機制，包括睡眠、能量代謝、免疫調節、細胞增殖分化等[7-8]。維生素D具有激素樣作用，通過與相應組織細胞的維生素D受體(VDR)結合，發揮其生物學效應。VDR是核受體的一個亞家族，與進入細胞核的游離活性維生素D快速結合，使VDR磷酸化并發生構象改變后與視黃素X受體(RXR)形成異質二聚體，該復合物促進VDR與VDR反應元件結合，增強或抑制目標基因的表達[9]。由于VDR幾乎存在于所有類型的細胞中，包括大腦區域及免疫細胞[8]，而導致OSAHS發生、發展的兩大原因為氣道慢性炎癥、睡眠結構紊亂，所以推測OSAHS與維生素D有關，是合乎邏輯的。

維生素D在體內合成代謝復雜，任何一個途徑異常均有可能導致其異常。其體內合成代謝過程見圖1。

圖1 維生素D代謝過程注：資料來源：根據參考文獻整理[10]

2 OSAHS與維生素D

2.1 OSAHS與維生素D關系 回顧文獻，在過去的十多年里，越來越多的文獻報告OSAHS和25(OH)D較低水平之間的關系，大多數研究認為OSAHS患者血清25(OH)D水平明顯低于非OSAHS組，即使混淆因素相匹配，且隨著OSAHS病情加重，血清25(OH)D水平明顯下降[11-13]。特別是OSAHS與25(OH)D缺乏有共同的危險因素，如年齡、肥胖、高血壓、腎病和糖尿病[8]。在國外，ArchonGogorgis等觀察了139例OSAHS患者和30例健康對照者，發現僅OSAHS患者存在VD缺乏癥。OSAHS和對照組的VD水平分別為(17.8±7.8)ng/mL和(23.9±12.4)ng/mL。此外，還注意到該綜合征的嚴重程度與VD水平之間存在著顯著相關性[11]。即使kerly等在進一步控制影響維生素D的混淆因素后也發現了相似的結果(如陽光照射、BMI、性別、年齡、皮膚色素)，其對106列居住在愛爾蘭都柏林(北緯53°)的畢高加索人進行研究(非OSAHS 31例，輕度22例，中度18例，重度35例)，發現在畢高加索人中廣泛存在維生素D缺乏和不足，98%的OSAHS病例25(OH)D<75 nmol/L，其中VDD(<50 nmol/L)占72%。OSAHS患者維生素D低于與混淆因素相匹配的非OSAHS患者(P=0.001)，且隨著OSAHS的嚴重程度加重，維生素D水平降低(P=0.003)。25(OH)D與BMI、體脂百分比、AHI和夜間HR呈負相關。隨后的多元回歸分析表明，25(OH)D與AHI(P=0.016)獨立相關[12]。在中國，戴紅梅等[13]也發現相似的結論：維生素D的缺乏程度與OSAHS的嚴重程度呈負相關，其缺乏在重度OSAHS患者中較輕、中度OSAHS患者或健康人群更明顯。因此目前普遍認為維生素D的缺乏與OSAHS明顯相關，且其缺乏程度與OSAHS的嚴重程度相匹配。

既然大多數研究表明OSAHS與維生素D缺乏存在一定的關系[11-15]，而CPAP是治療成人OSAHS的最主要方法，它可以消除夜間打鼾、改善夜間呼吸暫停和低通氣、糾正夜間低氧血癥，顯著改善患者癥狀，那么OSAHS患者維生素D缺乏經過CPAP治療后其水平是否有所改善？Liguori等[14]通過對90例重度OSA患者經適當的CPAP治療7 d后，OSAHS患者的VD升高(嚴重者VD=19.34 ng/mL，對照組VD=32.83 ng/mL，P=0.000 1)。這一發現僅適用于男性患者，因為女性OSAHS患者對CPAP治療沒有任何類似的反應。認為性別激素對維生素D調控的影響可能是OSAHS婦女維生素D缺乏的原因之一。Liguori等[15]繼續研究中年男性OSAHS患者使用CPAP一年對VD水平的影響，研究顯示：CPAP使用一年后，VD水平顯著升高，尤其在肥胖的OSAHS患者中。因此，作者認為CPAP長期治療可能是糾正中老年OSAHS患者睡眠呼吸暫停和VD缺乏的一種可行的治療方法。這一現象在肥胖人群中更為明顯，這加強了OSAHS與較低水平維生素D之間的潛在因果關系。

但是，目前就OSAHS與維生素D關系也存在相矛盾的結果。一部分研究認為OSAHS患者維生素D水平與非OSAHS患者無顯著差異[16-18]。如Yassa等認為OSAHS的嚴重程度與血清維生素D無關，維生素D的狀態并沒有改變OSAHS的嚴重程度，并認為維生素D異常是OSAHS引起生活方式改變的結果，而不是原因[16]。對2 827例老年男性患者[年齡(76.4±5.5)歲]進行的一項研究表明，OSAHS與維生素D缺乏之間的相關性無顯著性(P>0.05)。然而，低水平的維生素D與高的BMI和粗的頸圍顯著相關[17]。Banu Salepci等[18]對162例OSAHS患者進行的另一項研究發現：接受OSAHS評估的患者中有很大比例存在維生素D缺乏，134例(74%)符合維生素D缺乏標準(<20 ng/mL)。但維生素D水平與OSAHS診斷狀態或嚴重程度無差異。維生素D水平和維生素D缺乏患者的百分比在OSAHS和非OSAHS患者中相似(P>0.05)。維生素D水平在OSAHS嚴重程度類別中相似(P=0.68)。還發現維生素D水平與呼吸暫停低通氣指數或體質量指數之間沒有關聯。但是該研究的對照組樣本小，僅19例，且并沒有進行前瞻性試驗或隨機對照試驗驗證結果。

2.2 OSAHS患者維生素D異常的可能機制

2.2.1 睡眠障礙及肥胖影響內源性維生素D的合成及分布 維生素D合成的主要途徑在皮膚，而影響該途徑合成的主要因素有紫外線的強度、照射時間[10]。有研究表明OSAHS患者維生素D水平低于同期經過校正的對照組，且與OSAHS嚴重程度、白天嗜睡、BMI負相關，短睡眠時間正相關[8]，而70%的OSAHS患者是肥胖的[12]。那么有學者推測OSAHS引起維生素D異常可能與短睡眠時間及肥胖有關。可能機制為：1)維生素D合成減少：大多數OSA患者肥胖且存在睡眠障礙，尤其是白天嗜睡，有研究表明，OSAHS患者白天嗜睡而睡眠障礙1 h可使白天的活動減少3%，而喪失1 h睡眠會使肥胖的可能性增加80%[2]。由于睡眠不足或睡眠質量差，加劇了OSAHS患者的肥胖。而一些肥胖患者通常不喜歡戶外活動，人體中維生素D的來源90%來自日光紫外線照射皮膚合成，缺乏戶外活動可能會導致維生素D合成減少。2)血液循環中維生素D釋放減少、分解代謝增加：維生素D是一種脂溶性維生素，不論是體內皮膚合成還是體外攝入的，均由脂肪組織儲存、釋放，而肥胖OSAHS患者具有大量脂肪組織，維生素D的儲存分布量顯著增加。維生素D在脂肪組織中儲存量增加，減少了維生素D向循環中的釋放，從而降低了維生素D的生物利用度。皮下脂肪組織中負責維生素D活化的酶的表達降低，分解代謝增加[19]。這與最近一項研究血清維生素D與阻塞性睡眠呼吸暫停的關系的Meta分析結果是一致的，研究者根據正常、超重和肥胖成年人的分類對其余24項研究進行了Meta分析，結果提示3組OSAHS患者的維生素D水平均低于對照組，且有統計學意義，其中肥胖OSAHS患者維生素D水平最低，提示肥胖與維生素D之間可能存在一定關系[20]。

2.2.2 交感神經興奮影響外源性維生素D吸收 交感神經(RASS)興奮是OSAHS的一重要發病機制，而胃腸道功能受交感神經及副交感神經的影響。維生素D約10%來源于天然食物的攝入，其通過胃腸道消化吸收，一旦其功能障礙可能引起維生素D不足，有研究表明：胃腸道手術影響維生素D的水平[21]。Vix等[22]隨訪100例減重術后25(OH)D水平，與腹腔鏡下袖狀胃切除術比較胃旁路術組無明顯改善，1年后維生素D缺乏癥比例無明顯改善。其原因可能胃旁路術組術后膽鹽與食物的延遲混合致脂肪吸收障礙，亦或與近端小腸的旁路作用有關，因為近端小腸是負責膳食中維生素D主動轉運與吸收的重要場所。維生素D的吸收主要在十二指腸中隨脂肪進入乳糜微粒中吸收。其吸收受神經、體液調節，副交感神經的興奮，能促進胃腸蠕動及胃腸激素的分泌(包括促胰液激素、促膽堿能激素)，進而促進維生素D的吸收和代謝。由于OSAHS患者上呼吸道阻塞和呼吸不足的反復加重，將導致高碳酸血癥及睡眠片段化，促進夜間交感神經興奮，抑制副交感神經，影響維生素D的吸收。同時，OSAHS患者患有睡眠障礙，間歇性缺氧，上呼吸道阻塞和長時間升高的腹部壓力。所有這些疾病都可能導致胃食管反流和胃缺血，這也影響維生素D的吸收[2]。因此，重度OSAHS患者的血清維生素D水平明顯低于健康對照者。

2.2.3 慢性缺氧對維生素D的影響 慢性間歇性缺氧是OSAHS的一大特征，主要由于夜間上氣道反復不完全、完全塌陷引起，可引起與缺血再灌注損傷相似的氧化應激反應，導致氧自由基的產生，引起局部和全身炎癥。而引起反應的2條途徑是：一種是核因子κB(NF-κB)依賴的炎癥通路，產生炎癥介質；另一種是缺氧誘導因子-1(HIF-1)依賴的適應途徑[23]。在缺氧條件下，HIF-1可誘導NF-κB的表達，而NF-κB表達上調，增加了腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和高敏感性C-反應蛋白等下游炎癥介質和細胞因子的表達，從而導致血管內皮損傷[23]。有文獻表明：OSAHS患者血清NF-κB p65和HIF-1α水平隨病情嚴重程度增加而升高，重度OSAHS組NF-κB p65和HIF-1α表達水平明顯高于正常對照組和輕度、中度OSAHS組(P<0.05)。NF-κB p65與HIF-1α表達水平正相關(r=0.726，P<0.001)。2個月CPAP治療后，緩解了患者的癥狀，降低了NF-κBp 65及HIF-1α的表達。研究者得出結論；NF-κB p65與HIF-1α與OSAHS的發生有關[23]。且目前已有研究指出HIF-1作為OSAHS新的診斷標志物，也支持這一推論。另外一項研究表明：OSAHS患者血清VEGF水平高于對照組(P<0.001)，血管內皮生長因子水平與呼吸暫停低通氣指數(r=0.336，P=0.001)和氧飽和度指數(r=0.282，P=0.007)相關。治療6個月后，OSAHS患者血管內皮生長因子水平下降(P<0.001)[24]。維生素D可以抑制這3種因子的表達[25]。故考慮維生素D的異常在OSAHS的發生發展中起著重要作用。但也有研究表明，慢性缺氧可以上調維生素D結合蛋白的血清水平[26]，因此有必要進一步研究，以更好地理解這一關系。

Kerly等[12]認為，BMI不能完全解釋AHI和25(OH)D之間的關系，提出另外一種觀點認為OSAHS是一種炎癥性疾病。一方面VDD可能是通過炎癥通路的上調使OSAHS易感或加重。也有可能是VDD通過肌病、炎癥性鼻炎和/或扁桃體肥大的介導易發生OSAHS，這是McCarty和同事首次提出的。有研究支持這一觀點：在非肥胖的兒童患者，扁桃體肥大與低血清維生素D有關，扁桃體肥大是兒童OSAHS的主要原因之一。參與的可能機制是：維生素D可能與免疫調節有關[27]。維生素D的水平低則可以顯著降低外周T淋巴細胞的總數、B淋巴細胞的總數和T細胞的百分比，從而導致細胞免疫力和體液免疫功能降低[2]。另一方面，未經治療的OSAHS慢性低度炎癥也有可能降解了維生素D的儲存，25(OH)D可能會在急性應激中迅速耗盡[12]。許多研究都描述了OSAHS患者體內炎癥標志物，包括白細胞介素-6(IL-6)和CRP水平的增加。IL-6參與誘導人和小鼠Th17細胞的分化。有研究表明：OSAHS患者血清IL-17水平升高，且與病情嚴重程度正相關。這種促炎細胞因子可誘導多種組織產生趨化因子，使單核細胞和中性粒細胞進入炎癥部位。它與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1協同作用，在OSAHS炎癥反應中起關鍵作用[28]。另外一項旨在評估VD異常與IL-17在嚴重OSAHS患者中的關系研究表示：重度OSHAS患者VD低于對照組，而血清IL-17水平高于對照組。夜間氧飽和度與VD水平呈負相關，與IL-17水平正相關。嚴重OSAHS患者血清IL-17水平與血清VD水平呈負相關[29]。足夠的維生素D水平，通過多種途徑作用，調節OSAHS的炎癥反應。

3 高原與維生素D

維生素D缺乏相關的常見危險因素有低暴露于陽光下、大氣污染、較深的皮膚色素沉著、體力活動少、白天和高層建筑對兒童的室內禁閉。與平原地區比較，這些危險因素在高海拔地區并不常見[30]。然而哥倫比亞的一項針對兒童、孕婦和成年非孕婦的全國代表性的維生素D缺乏的流行病學調查已經表明：高海拔地區VDD患病率高，尤其是兒童和孕婦，海拔是維生素D狀態的一個強烈的預測因素，海拔每增高100 m就會使LVD(低維生素D)患病率增加4%(P<0.000 1)[31]。這與很多研究一致的[30,32-33]。對生活在阿根廷的高海拔地區居住人群[34]同樣發現，LVD較高，且LVD在海拔3 750 m的兒童中更普遍。有人推測可能是因為：與低海拔地區比較，高海拔地區紫外線UVB輻射更直接，這應該會增加皮膚7-脫氫膽固醇向膽骨化醇(內源性維生素D)的轉化，但是高海拔地區氣候涼爽，這可能導致人們很少暴露在陽光下或者深色皮膚色素沉著、云層覆蓋和穿著厚實防寒防紫外線服飾的影響，可能是抵御紫外線UVB輻射的有效屏障[31]。也有研究表明低氣壓低氧(海拔3 000 m)暴露2周后,25-羥基維生素D水平顯著下降。低氧可下調PGC 1α等線粒體生物發生因子，直接影響含5蛋白的跨膜蛋白纖維連接蛋白Ⅲ型結構域的表達，而PGC 1α是VDR的共同激活因子。Sinha等[36]發現維生素D與線粒體功能之間存在顯著的相關性。線粒體內VDR的存在證實維生素D參與了有氧過程的調控，缺氧引起的25(OH)D濃度的降低可能是這些過程被抑制的機制。

4 展望

目前OSHAS與維生素D的關系還存在著矛盾結果，可能與維生素D的水平與多種因素有關，上述研究未能完全考慮所有影響因素，也未能分析其他影響維生素D水平的因素。而鑒于OSAHS可有致死致殘的疾病，會嚴重影響人們的生命質量和預期壽命，未來有必要行大規模多中心、嚴格控制更多混淆因素的前瞻性研究或隨機對照研究。在高寒、低氧的高海拔地區，OSAHS及VDD患病率更高，并發癥更重，且目前基本很少關于高海拔地區OSAHS與維生素D關系的研究，故在此區域探索OSAHS與維生素D的關系，能為高海拔OSAHS的預防、診斷、治療提供新的思路。