米托坦治療腎上腺皮質癌專家共識(2021)

北京協和醫院罕見病多學科協作組

腎上腺皮質癌(adrenocortical carcinoma，ACC)是來源于腎上腺皮質的惡性腫瘤，發病率極低，約(0.5～2)/100萬[1- 2]，具有惡性程度高、病情進展快、易局部轉移等特點，患者中位生存時間約為3～4年。腫瘤分期是影響ACC患者預后的重要因素，病灶局限于腎上腺間隙、局部晚期以及轉移性ACC患者的5年生存率分別約為60%～80%、35%～50%、0～28%[1, 3- 5]。約40%～70%的ACC為功能性ACC，其中約80%伴隨糖皮質激素分泌過多(庫欣綜合征)，雄激素、雌激素或醛固酮高分泌相對罕見[6]。歐洲腎上腺腫瘤研究網(European Network for the Study of Adrenal Tumours，ENSAT)將ACC分為4期(表1)[7]。手術是具有手術切除指征ACC的首選治療方案，尤其適用于尚未出現廣泛轉移的患者(ENSAT分期Ⅰ～Ⅲ期)[8]。但對于晚期、全身復發等無法行手術治療或病灶不能完全經手術切除的ACC患者，可采用藥物治療、放療等方式進行治療。此外，藥物治療還可用于根治性手術后的輔助治療，以降低腫瘤復發風險[9]。

表1 歐洲腎上腺腫瘤研究網定義的腎上腺皮質癌分期[7]

米托坦(mitotane)是目前美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準的適應證為ACC的唯一藥物，并在加拿大、巴西、韓國以及中國香港等批準上市。米托坦不僅適用于無法手術或出現廣泛轉移的ACC患者，且可延長手術治療ACC患者的無復發生存期(recurrence-free survival，RFS)和總生存期(overall survival，OS)[10- 11]，是ACC輔助治療的首選藥物，已獲得多個ACC診療相關國際指南的推薦[12- 13]。目前，米托坦尚未在我國內地上市，國內應用米托坦治療ACC的臨床經驗有限，且國內外尚缺乏米托坦治療ACC的藥學相關專家共識或臨床指南。為促進米托坦治療ACC的規范化、合理化，北京協和醫院特別成立多學科協作(multi-disciplinary team，MDT)編寫組，依據循證醫學證據，由疾病相關領域臨床專家、藥學專家、方法學專家首次制訂米托坦治療ACC的專家共識，旨在為臨床提供參考，改善罕見病患者的預后。

1 共識形成方法

本共識由北京協和醫院罕見病多學科協作組發起，共識專家組由該協作組成員及其推薦的相關領域專家共同組成。2021年1月啟動共識制訂工作，2021年7月定稿。專家組擬訂關鍵問題和共識提綱后，以“米托坦”“腎上腺皮質癌”“mitotane” “adrenocortical carcinoma”為關鍵詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網、萬方數據、維普網數據庫中相關中、英文文獻。檢索時間為建庫至2021年6月30日。經專家2次公開討論、修改和投票，最終確定6條臨床問題、10條推薦意見(表2)。本共識證據等級和推薦強度參考2001年牛津循證醫學中心制定的證據等級和推薦強度分類(表3)。對于缺乏循證依據的推薦意見，通過專家投票得出推薦強度。專家投票等級：a.完全贊成(認為必不可少)；b.贊成，但稍有保留；c.部分贊成，但有一定保留；d.不贊成，有較大保留；e.完全不贊成。根據投票結果，推薦強度分為：強烈推薦(a得票數≥80%)、推薦(a和b得票數之和≥80%)、建議(a、b和c得票數之和≥80%)。

表2 米托坦治療腎上腺皮質癌專家共識推薦意見

表3 2001年牛津循證醫學中心推薦強度和證據等級分類

2 米托坦治療腎上腺皮質癌的療效及應用

2.1 作用機制

米托坦為雙對氯苯基三氯乙烷類似物，1949年Nelson等首次發現1,1-二氯- 2,2-雙(2,4-二氯基)乙烷(2p’-DDD)對犬具有抗腎上腺素的作用[14]。隨后，Bergenstal等[15]證實米托坦對功能性ACC具有抗腫瘤作用，但其藥理機制尚未完全闡明，可能與其誘導腎上腺皮質束狀帶和網狀帶細胞變性、壞死有關[16]。米托坦發揮作用的場所主要位于線粒體中，通過誘導ACC細胞中的細胞色素C氧化酶缺陷來干擾線粒體呼吸鏈活性，并通過抑制甾醇-O-酰基轉移酶1(Sterol-O-Acyl Transferase 1, SOAT1)功能而引起游離膽固醇和脂肪酸累積，誘發內質網應激反應，促進ACC細胞凋亡[17- 20]。此外，米托坦通過調控多種類固醇激素合成酶的功能和表達水平，發揮抑制ACC細胞分泌的作用[21- 23]。

2.2 適用人群及其有效性

2.2.1 早中期ACC患者術后米托坦輔助治療

手術切除是早中期ACC的主要治療方法，對于ENSAT分期為Ⅰ～Ⅲ期的患者，首選根治性手術，盡可能完整切除腫瘤，包括腫瘤周圍脂肪組織、可疑腫瘤受侵區域及淋巴結。如鄰近臟器受累應連同原發灶整塊切除，以保證切緣陰性(R0切除)，這是影響患者預后的關鍵因素。然而即使R0切除，在行根治性手術的ACC患者中(包括ENSAT分期Ⅰ～Ⅱ期)，仍有超過50%的患者術后出現腫瘤復發[8, 24-25]。復發患者可考慮二次手術，但如無法完全切除復發灶，患者不能額外獲益。

ACC較高的復發風險為術后進行藥物輔助治療提供了強有力的依據。根治性手術后米托坦輔助治療療效的最佳證據來自2018年的2項Meta分析，結果顯示米托坦輔助治療可顯著降低ACC患者根治性手術后腫瘤復發和死亡的風險[6, 13]，RFS(HR=0.62, 95% CI: 0.42～0.94,P<0.05；HR=0.8, 95% CI: 0.6～1.1,P<0.05)和OS(HR=0.69, 95% CI: 0.55～0.88,P<0.05)明顯延長。隨后，多項臨床研究進一步證實了米托坦輔助治療ACC的療效[26- 28]。Calabrese等[26]對152例非轉移性ACC患者根治性手術后米托坦輔助治療的療效評估后發現，未進行米托坦輔助治療患者的復發風險增高(HR=2.79, 95% CI:1.58～4.91,P<0.001)；非轉移性ACC患者根治性手術后米托坦輔助治療可顯著降低Ki- 67指數升高(P=0.005)和ENSAT分期Ⅲ期(P=0.02)ACC患者的死亡風險。2018年歐洲內分泌學會發布的成人ACC管理指南建議，根治性手術后高復發風險的患者(ENSAT分期Ⅲ期，或R1～RX切除，或Ki- 67指數>10%)應予以米托坦輔助治療[13]。而對于低腫瘤負荷或腫瘤較惰性的ACC患者(ENSAT分期Ⅰ～Ⅱ期，或R0切除，或Ki- 67指數≤10%)，現有臨床研究尚不能明確米托坦的療效[18]。正在進行的ADIUVO試驗為前瞻性研究，將患者隨機分為米托坦組和對照可，能有助于明確米托坦在ACC低/中風險患者(Ki- 67指數≤10%)中的意義[5]。因此，對于低腫瘤負荷或較惰性的ACC患者，建議在評估患者病情的基礎上個體化探究是否應用米托坦治療。

推薦意見1：根治性手術后復發風險高的患者(ENSAT分期Ⅲ～Ⅳ期，或R1～RX切除，或Ki- 67指數>10%)應予以米托坦輔助治療;對于低/中復發風險(ENSAT分期Ⅰ～Ⅱ期，或R0切除，或Ki- 67指數≤10%)的患者，輔助治療的選擇應在個體化基礎上經MDT討論后確定(圖1)(證據等級：2a;推薦強度：B)。

圖1 腎上腺皮質癌患者術后米托坦輔助治療示意圖ENSAT、MDT：同表2

2.2.2 晚期/復發性ACC患者米托坦輔助治療

晚期/復發性ACC患者的情況較復雜，治療的目的為緩解臨床癥狀、延長生存期。對于不能完整手術切除的晚期/復發性ACC患者，可選擇的治療方式包括射頻消融、化學栓塞、放療或藥物輔助治療等，臨床研究證實，米托坦單藥治療或米托坦聯合化療可作為該類患者的一線治療方案[4, 29- 31]。

對于具有不良預后參數，如高腫瘤負荷、不可控制的臨床癥狀、高Ki- 67指數、腫瘤快速生長等臨床證據或手術與腫瘤復發間隔<6個月的ACC患者，建議采用更積極的治療方案(米托坦聯合化療)。FIRM-ACT是目前唯一旨在評估米托坦聯合化療治療ACC的隨機對照試驗，該研究比較了304例晚期ACC患者采用依托泊苷、阿霉素和順鉑聯合米托坦(EDP-M方案)與鏈脲霉素聯合米托坦的治療效果，結果顯示EDP-M方案可顯著延長患者的無進展生存期(progression-free survival, PFS)(5.0個月比2.1個月，HR=0.55, 95% CI: 0.43～0.69,P<0.001)，而對死亡率無顯著影響[4]。值得注意的是，聯合用藥的細胞毒性可引起虛弱、惡心、嘔吐和骨髓抑制等不良反應，需評估患者的獲益與用藥風險。對于不適合EDP-M方案的晚期/復發性ACC患者，小型Ⅱ期臨床研究結果推薦采用依托泊苷+順鉑+米托坦或順鉑+米托坦[32]。晚期/復發性ACC患者米托坦治療方案見表4。

表4 晚期/復發性腎上腺皮質癌患者推薦治療方案[13]

推薦意見2：對于不能完整手術切除的晚期/復發性ACC患者，可選擇的治療方式包括射頻消融、化學栓塞、放療及藥物治療等;治療方案的選擇建議在個體化基礎上經MDT討論后確定;根據疾病預后參數，使用米托坦單藥治療或EDP-M方案(依托泊苷、阿霉素和順鉑聯合米托坦)治療;若患者無法耐受EDP-M，則采用(E)P-M方案(證據等級：1b;推薦強度：A)。

2.3 推薦起始治療方案和劑量調整方案

對于成年ACC患者，米托坦具有不同的起始治療方案，當前最常采用的為高劑量方案和低劑量方案。對于臨床癥狀良好的患者，部分研究者推薦采用高劑量起始方案：米托坦起始劑量為1.5 g/d，若患者胃腸道耐受性良好則第2天劑量增加為2～3 g/d，第3、4天分別為4.5 g/d和6 g/d[33- 34]。該治療方案中，在治療2～3周后開始監測米托坦血藥濃度，隨后根據血藥濃度調整用藥劑量以達治療血藥濃度(14～20 mg/L)或最大耐受。更多的研究者推薦采用低劑量起始方案，即米托坦起始劑量為1.0 g/d，若患者胃腸道耐受性良好則從第4天開始，每3天增加米托坦0.5 g，直至總劑量達3.0～4.0 g/d，在治療2～3周后開始監測米托坦血藥濃度，隨后根據血藥濃度調整用藥劑量以達治療血藥濃度(14～20 mg/L)或最大耐受[35- 36]。無論高劑量或是低劑量起始方案，若患者胃腸道耐受不佳，則減少米托坦劑量或延遲增加劑量，并對胃腸道癥狀進行治療。一項前瞻性、開放標簽的多中心臨床研究表明，米托坦單藥治療的成年ACC患者中，高劑量起始方案組患者治療12周時的血藥濃度達標率更高，不良反應發生率與低劑量起始方案患者無明顯差異[37]。

此外，米托坦屬親脂性藥物，建議與富含脂肪的食物(如牛奶和巧克力)同服。如果服用過量或兒童誤服，需盡快尋求醫療幫助。若漏服1次劑量的藥物，繼續正常劑量服用下1次，無需劑量加倍。根據米托坦血藥濃度調整用藥劑量方案見表5。

表5 米托坦劑量調整方案

推薦意見3：采用根據患者臨床表現及開始用藥前幾周的耐受性逐漸增加米托坦劑量的治療方案，并根據血藥濃度調整用藥劑量以達到治療血藥濃度(14～20 mg/L)或最大耐受(證據等級：3b;推薦強度：B)。

2.4 米托坦治療的起始時間和持續時間

由于米托坦半衰期較長，按上述給藥方案，多數患者的治療血藥濃度(14～20 mg/L)達到穩態的時間至少為3個月[28]。因此，建議所有具有米托坦治療適應證的ACC患者，均應盡快開始米托坦治療。目前，尚缺乏ACC患者應用米托坦治療最佳持續時間的數據，其診斷時的預后因素、治療的依從性和治療期間米托坦血藥濃度是影響治療持續時間的關鍵因素。對于未復發且可耐受米托坦的ACC患者，由于2年內疾病復發的風險最高[13, 38]，建議米托坦持續治療時間至少為2年。一項回顧性研究分析了68例米托坦達治療血藥濃度(>14 mg/L)的晚期ACC患者獲得部分緩解(partial response，PR)所需時間，結果顯示76.9%的轉移性和長生存期ACC患者在米托坦治療的6個月內達PR，幾乎全部病例(1例患者除外)在米托坦治療的第1年內達PR；而在治療1年后病情進展提示治療失敗[39]。

推薦意見4：所有具有米托坦治療適應證的ACC患者，盡快開始米托坦治療，同時米托坦持續治療時間至少為2年(證據等級：4;推薦強度：C)。

推薦意見5：接受米托坦治療1年后病情進展的患者，在個體化基礎上經MDT討論后確定米托坦停用方案(證據等級：4;推薦強度：C)。

2.5 糖皮質激素替代治療

一旦開始米托坦治療，建議根據患者的病情變化以及開始治療后最初幾周的耐受性逐步增加米托坦用藥劑量，同時建議所有接受米托坦治療的患者(皮質醇持續過量者除外)使用糖皮質激素(氫化可的松)替代治療。由于類固醇清除率及皮質醇結合球蛋白增加，通常糖皮質激素劑量至少為標準替代劑量的2倍。一種可能的替代方案是在開始米托坦治療的第1天使用氫化可的松20 mg/d。由于糖皮質激素減少難以在治療的最初幾周內觀察到，且隨血漿米托坦水平升高，皮質醇清除量以及皮質醇結合球蛋白增加，根據患者臨床癥狀，氫化可的松替代治療總劑量通常會增至每日總劑量50 mg，分2或3次服用[40- 41]。部分患者可能需高達100 mg/d的劑量。目前尚無可靠的實驗室指標來指導氫化可的松的最佳用量，可參考腎上腺功能不全患者的治療管理[40, 42]。通過測量24 h尿液游離皮質醇水平，可評估接受米托坦治療的患者糖皮質激素替代的充足性和可優化性。值得注意的是，盡管使用了全劑量氫化可的松，部分患者仍可出現高鉀血癥、低鈉血癥、低血壓、健康狀況下降等鹽皮質激素活性不足的癥狀和體征。針對此類患者，可根據臨床癥狀、電解質和血漿腎素濃度決定是否開始使用氟氫可的松替代治療[35, 43]。

推薦意見6：在米托坦治療的初期或出現腎上腺功能不全時，所有接受米托坦治療的患者(皮質醇持續過量者除外)使用糖皮質激素(氫化可的松)替代治療，并根據24 h尿液游離皮質醇水平和臨床體征綜合評估氫化可的松用藥劑量(本專家共識推薦強度：推薦)。

2.6 米托坦血藥濃度監測

多項臨床研究已證明治療藥物監測(therapeutic drug monitoring, TDM)在米托坦治療中的重要性[28, 30, 44- 46]。1984年，Slooten等[45]監測34例采用米托坦治療的ACC患者血藥濃度，首次證實米托坦血藥濃度>14 mg/L可顯著延長患者的生存期，而血藥濃度超過20 mg/L與可逆性神經肌肉毒性癥狀有關。隨后，該結論在多項回顧性研究[28, 30, 46]和部分前瞻性研究[44]中得到進一步證實。當前，多數指南建議米托坦目標血藥濃度為14～20 mg/L，以提高ACC應答率并限制其細胞毒性[12- 13]。建議所有應用米托坦治療的ACC患者，均進行TDM，并根據監測結果調整米托坦用藥劑量。其中，米托坦血藥濃度尚未達>14 mg/L穩態水平的患者，建議每3～4周進行1次TDM評估；當米托坦血漿濃度>14 mg/L時，每6～12周評估1次。米托坦血藥濃度>14 mg/L通常需數周(有時數月)時間，因此只要其血藥濃度<14 mg/L，且患者可耐受，建議繼續增加用藥劑量。對于大多數患者，當米托坦血藥濃度>14 mg/L，其用藥劑量可減少或維持。隨著治療時間的延長，可確定患者的米托坦最佳耐受劑量，同時血藥濃度維持在14～20 mg/L的治療窗內。

推薦意見7：所有應用米托坦治療的ACC患者，均進行TDM，并根據監測結果調整米托坦用藥劑量，使其血藥濃度維持在14～20 mg/L的治療窗內(證據等級：2b;推薦強度：B)。

2.7 米托坦藥物相互作用

嚴禁米托坦與含有螺內酯的藥物合用。此外，米托坦為細胞色素P4503A4酶(CYP3A4)的強誘導劑[47]，對于接受CYP3A4底物藥物治療的患者，若同時使用米托坦，建議監測患者合用藥物的臨床反應[48]。可能與米托坦發生相互作用的CYP3A4底物藥物及推薦替代藥物/方案見表6。此外，應用米托坦治療的患者，若同時予以華法林或其他抗凝藥物時，應監測凝血試驗并根據需要調整抗凝藥物劑量。

表6 易與米托坦發生相互作用的CYP3A4底物藥物及其替代藥物/方案[41]

推薦意見8：米托坦是CYP3A4的強誘導劑，對于同時服用CYP3A4底物藥物的患者，應關注米托坦相關藥物的相互作用，監測患者對合用藥物劑量變化的反應，并結合臨床癥狀和TDM結果，及時調整藥物方案(本專家共識推薦強度：強烈推薦)。

3 特殊人群用藥

3.1 妊娠期和哺乳期女性

米托坦可影響胎兒生長發育。個案報道顯示，妊娠期間服用米托坦有早產和流產的風險[50]。若患者處于妊娠期，應向其告知該藥對胎兒的潛在危害。同時建議有生育潛力(需求)的女性患者在米托坦治療期間和停止治療后，若血液中可檢測到米托坦，應采取有效的避孕措施[51]。米托坦可通過乳汁排泄，但其通過母乳喂養途徑對嬰兒的影響尚不清楚。鑒于母乳喂養可能引起嬰兒出現嚴重的不良反應，建議哺乳期女性患者在米托坦治療期間和停止治療后，若血液中可檢測到米托坦，不建議母乳喂養。

3.2 兒童

一項前瞻性隊列研究結果顯示，米托坦聯合化療可顯著改善行根治性手術的ENSAT分期Ⅲ期ACC患兒的2年無事件生存率，而對Ⅳ期患兒無明顯改善[52]。目前，米托坦對ACC患兒的安全性和有效性尚未明確，具體治療方案及劑量仍需進一步研究。

3.3 65歲以上老年人

米托坦在老年人中使用的安全性和有效性尚未確定。一般來說，老年患者的劑量選擇應謹慎。

推薦意見9：在接受米托坦治療時采取避孕措施;同時18歲以下兒童和65歲以上老年人在個體化基礎上經MDT討論后確定藥物治療方案(本專家共識推薦強度：推薦)。

4 用藥安全性

4.1 用藥警告與預防

(1)接受米托坦治療的患者中，若腎上腺危象發生在休克或嚴重創傷或休克反應受損的情況下，需給予氫化可的松治療、監測休克指征，停用米托坦直至腎上腺危象解除；(2)出現鎮靜、嗜睡和眩暈等中樞神經系統中毒癥狀后，需停用米托坦，癥狀緩解后7～10 d，重新服用較低劑量的米托坦(如較中樞神經系統毒性發生時的劑量減少500～1000 mg/d)；(3)腎上腺功能不全：根據臨床需要采用類固醇替代療法。可通過測量游離皮質醇和促腎上腺皮質激素水平，以達到最佳的類固醇替代；(4)胚胎/胎兒毒性：米托坦可能導致胎兒損害。建議有生育潛力(需求)的婦女關注其對胎兒的潛在危害并采取有效的避孕措施；(5)絕經前婦女卵巢大囊腫：若在米托坦治療過程中出現陰道出血或盆腔疼痛等婦科癥狀，建議尋求醫療幫助。

4.2 米托坦不良反應

4.2.1 常見的不良反應

大多數患者會出現不同程度的不良反應，其中常見的不良反應為胃腸道反應(發生率80%，厭食、惡心、嘔吐和腹瀉)、中樞神經反應(發生率15%～40%，抑郁、頭暈或眩暈)和皮疹(發生率15%)，此外還包括中性粒細胞減少、生長遲緩、甲狀腺功能減退、意識障礙、頭痛、共濟失調、智力障礙、虛弱、構音障礙、黃斑病變、肝炎、肝酶升高、男子女型乳房、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。不同性別患者中，除男女性均可表現為性激素結合球蛋白增加外，女性常見不良反應亦包括血液中雄烯二酮減少，男性為血液游離睪酮減少。

4.2.2 不良反應與劑量的關系

多數不良反應與血漿米托坦濃度相關，但部分胃腸道不良反應(如腹瀉)可能與其口服劑量的關系更密切，且在治療的3～6個月內更頻繁發生[35, 43]。部分研究和個案報道顯示，當米托坦血藥濃度>20 mg/L時，與中樞神經系統相關的不良事件發生頻率更高[30, 44, 53]。建議將米托坦血漿濃度控制在20 mg/L以下。

4.2.3 不良反應的預防與處理

由于米托坦不良反應多、嚴重且發生率高，建議定期對不良反應進行監測(如初始治療6個月內每3～4周監測1次，之后每6～12周監測1次)，并根據情況合理干預。為增加患者對米托坦的耐受性，建議在嚴重不良反應發生前即予以支持性治療。依據常見不良反應事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)評估藥物不良反應的嚴重性。一般輕度中樞神經系統和胃腸道不良反應無需調整米托坦劑量，根據需要可予以支持性治療。發生中樞神經系統2級(中度)或胃腸道3級(嚴重但不危及生命)不良反應時，建議減少米托坦劑量1～1.5 g/d。發生中樞神經系統3級(嚴重但不危急無生命)或4級(有生命危險)，或胃腸道4級(有生命危險)不良反應，或肝酶增加>5倍基線值時，應停用米托坦，待臨床癥狀顯著改善后重新予以最后一次用藥劑量的50%～75%。由于米托坦可導致類似中央性甲狀腺功能減退的臨床表現，建議治療期間對患者進行甲狀腺激素狀態評估(每3個月1次)，若出現甲狀腺功能減退類似癥狀時，可考慮使用左旋甲狀腺素替代治療[43, 54-55]。若男性出現性腺功能減退跡象，建議對睪酮和性激素結合球蛋白水平進行評估，并考慮補充睪酮[43]。米托坦治療期間，常可引起膽固醇水平升高[56]，可考慮予以他汀類藥物治療，建議使用不經CYP3A4代謝的藥物，如瑞舒伐他汀或普伐他汀。

推薦意見10：定期監測米托坦引起的不良反應并予以適當治療;為增加米托坦的耐受性，在嚴重不良反應發生前即開始支持性治療(本專家共識推薦強度：強烈推薦)。

5 結語

多項臨床研究已證實米托坦可降低ACC復發和死亡的風險，但米托坦在ACC中的應用尚缺乏規范化、標準化臨床指南。本專家共識結合了米托坦治療ACC上市后的臨床研究結果及領域內專家學者的實踐經驗，為我國臨床醫生正確認識、合理使用米托坦提供了重要的學術參考。由于ACC為罕見病，相關臨床研究主要為回顧性分析，而探究米托坦在ACC低/中風險患者中應用的前瞻性ADIUVO試驗正在進行中，因此，有關米托坦單藥或多藥聯合應用的最佳給藥方案、用藥劑量、療效預測因子、不良反應的類型與程度及有關防治措施等，還需進一步臨床證據累積，并據此對本共識及時進行更新和補充。

作者貢獻：本專家共識由北京協和醫院罕見病多學科協作組發起，張抒揚領導、組織了專家共識撰寫小組，建立了編輯委員會(編委會)，并任命張波(北京協和醫院藥劑科)全權負責編委會對共識的撰寫工作；劉鑫、尚俊美共同起草了專家共識初稿，并在張抒揚、張波(北京協和醫院藥劑科)的組織下聯合編委會其他成員對共識進行修訂、凝練推薦意見；白春梅、常青、鄧建華、付強、韓蘇軍、紀志剛、李大魁、李國輝、李建濤、李林康、李孝遠、劉鑫、盧琳、陸召麟、梅丹、潘慧、潘杰、唐彥、夏維波、邢念增、虞巍、張波(中日友好醫院內分泌科)、張波(北京協和醫院藥劑科)、張謙、張抒揚、張玉石、張占杰共同參與了共識的2次商討修訂工作；張波(北京協和醫院藥劑科)對共識全文進行了最終審校后，形成共識終稿。

利益沖突：無

志謝：感謝蘭州大學基礎醫學院循證醫學研究所陳耀龍教授團隊對本專家共識提供方法學指導。

本共識編寫組成員(按姓氏首字母排序)：

白春梅(北京協和醫院腫瘤內科)，常青(北京協和醫院醫務處)，鄧建華(北京協和醫院泌尿外科)，付強(北京協和醫院藥劑科)，韓蘇軍(中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科)，紀志剛(北京協和醫院泌尿外科)，李大魁(北京協和醫院藥劑科)，李國輝(中國醫學科學院腫瘤醫院藥劑科)，李建濤(北京協和醫院藥劑科)，李林康(全國罕見病診療協作網辦公室)，李孝遠(北京協和醫院腫瘤內科)，劉鑫(北京協和醫院藥劑科)，盧琳(北京協和醫院內分泌科)，陸召麟(北京協和醫院內分泌科)，梅丹(北京協和醫院藥劑科)，潘慧(北京協和醫院醫務處/內分泌科)，潘杰(北京協和醫院放射科)，唐彥(北京協和醫院藥劑科)，夏維波(北京協和醫院內分泌科)，邢念增(中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科)，虞巍(北京大學第一醫院泌尿外科)，張波(中日友好醫院內分泌科)，張波(北京協和醫院藥劑科)，張謙(北京協和醫院藥劑科)，張抒揚(北京協和醫院疑難重癥及罕見病國家重點實驗室)，張玉石(北京協和醫院泌尿外科)，張占杰(北京協和醫院醫務處)

執筆人：張波，劉鑫，尚俊美