基于T2加權成像的影像組學特征和臨床特征模型在早期宮頸鱗狀細胞癌深間質浸潤中的診斷價值

任 靜，何泳藍，李 源，曹 穎，夏 晨，向 陽，薛華丹，金征宇

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1放射科 2婦產科， 北京 1007303推想醫療科技股份有限公司， 北京 100124

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，位居全球女性癌癥死亡原因的第4位。宮頸鱗狀細胞癌(簡稱“宮頸鱗癌”)是宮頸癌最常見的病理類型，約占所有宮頸癌的80%[1- 2]。宮頸深間質浸潤(deep stomal invasion, DSI)是宮頸癌患者預后的獨立危險因素，與腫瘤復發和患者死亡率增加密切相關[3]。早期宮頸癌患者行根治性子宮切除術后，病理檢查發現存在DSI為進行術后輔助放化療的重要指征[4- 5]。但根治性切除術后放化療一方面可增強治療效果，另一方面可導致致死性并發癥，并非最佳治療策略[6]。因此，術前準確判斷早期宮頸癌患者間質浸潤深度，對治療方案的制訂和避免不必要的手術干預具有重要意義。影像組學作為一種可將醫學圖像信息轉化為定量特征的新技術，已用于宮頸癌預后危險因素的術前預測。基于術前MRI影像組學特征聯合臨床特征構建的模型預測早期宮頸癌淋巴結轉移和脈管浸潤的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別可達0.847～0.893和0.727～0.814[7- 10]。但目前尚缺乏其預測DSI的術前模型。本研究初步探討基于T2加權成像(T2-weighted imaging, T2WI)的影像組學特征聯合臨床特征構建的模型在早期宮頸鱗癌間質浸潤深度中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

1.1.1 研究對象

本研究為回顧性分析。納入2017年1月至2021年2月北京協和醫院診治的早期宮頸癌患者。納入標準：(1)均行根治性子宮切除術，且經病理證實為宮頸鱗癌；(2)國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期為ⅠB1～ⅡA1；(3)術前14 d內行MRI檢查獲取矢狀位T2WI圖像。排除標準：(1)矢狀位T2WI圖像上無明確病灶顯示或圖像質量差，有嚴重偽影；(2)MRI檢查前已進行治療(新輔助治療或宮頸錐切術)的患者。

本研究已通過北京協和醫院倫理委員會審批并申請豁免患者知情同意(審批號：SK- 910)。

1.1.2 分組

按8∶2的比例，隨機將患者分為訓練集和驗證集。其中，訓練集數據用于建立Logistic回歸模型，驗證集數據用于診斷模型的效能驗證。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、術前血清鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC-Ag)、絕經狀態及FIGO分期等信息。其中2018年之前的病例，由1名具有11年工作經驗的婦科腫瘤醫師結合患者的病歷資料和組織病理學結果，按《FIGO宮頸癌分期(2018版)》[11]中分期標準進行重新分期。

1.2.2 間質浸潤深度的定義

早期宮頸鱗癌間質浸潤深度通過計算由表面上皮基底層至浸潤灶最深處的厚度與此處宮頸間質厚度的比值得到。該比值<1/2定義為淺間質浸潤，≥1/2定義為DSI[12- 13]。

1.2.3 MRI檢查方法及圖像分割

患者均于我院2個中心6臺設備進行1.5T MRI檢查或3T MRI檢查。盆腔MRI采用8/16/32通道相控陣線圈。檢查序列包括T2WI、T1加權成像(T1-weighted imaging, T1WI)和彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)。由PACS系統獲取患者的掃描圖像，并保存為DICOM格式。矢狀位T2WI圖像用于感興趣區(region of interest,ROI)手動分割和影像組學特征提取。詳細的MRI檢查設備及矢狀位T2WI圖像采集參數見表1。

表1 MRI設備信息及矢狀位T2WI圖像參數

1.2.4 圖像分割及影像組學特征提取

采用InferScholar Center 3.2軟件進行圖像分割。由1名具有11年工作經驗的影像科醫師綜合多序列MRI圖像，在矢狀位T2WI圖像腫瘤所有累及層面，沿病灶邊緣準確勾畫ROI(圖1)，勾畫時嚴格避開正常解剖結構，但包括病灶中的出血、壞死和囊變區域。由1名具有18年工作經驗的影像科醫師對勾畫區域進行復核。若出現分歧，二人協商后達成統一意見。為減少多個成像設備不同采集參數對影像組學特征穩定性的影響，在影像組學特征提取前，采用Pycharm軟件2019.1.3(https://www. jetbrains.com/)，根據像素間距和掃描層厚對原始DICOM圖像及對應ROI進行歸一化處理。基于T2WI圖像，共提取7組影像組學特征，包括一階特征(first order features,FOF)、形狀特征(shape-based features,SBF)、灰度共生矩陣(gray level co-occurr-ence matrix,GLCM)特征、灰度相關矩陣(gray level dependence matrix, GLDM)特征、灰度游程矩陣(gray level run length matrix, GLRLM)特征、灰度區域大小矩陣(gray level size zone matrix, GLSZM)特征、鄰域灰度差分矩陣(neighbouring gray tone difference matrix, NGTDM)特征。其中，SBF僅從原始圖像中提取，其余6組特征從原始圖像和處理后圖像中提取。

1.2.5 影像組學特征篩選及模型建立

為保障可選取診斷性能較好的影像組學特征，首先對每個影像組學特征進行顯著性檢驗，僅保留具有顯著性差異的影像組學特征。而后將所有具有顯著性差異的影像組學特征兩兩配對，并進行相關性檢驗。若兩兩特征間的Pearson相關系數>0.85，則保留顯著性檢驗中P值更小的影像組學特征。最后采用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸(5折交叉驗證法)對保留下的影像組學特征進行特征降維，并采用Logistic回歸分析法建立影像組學模型(Rstudio 3.5.0軟件)。

1.3 臨床特征分析及臨床特征模型、臨床-影像組學模型和列線圖建立

訓練集中，對患者年齡、術前SCC-Ag、絕經狀態和FIGO分期4個臨床特征，依次采用顯著性檢驗和多因素Logistic回歸分析法篩選DSI的獨立危險因素，最終保留的臨床特征結合影像組學特征用于構建臨床特征模型及臨床-影像組學模型。驗證集用于驗證構建的模型對早期宮頸鱗癌DSI的診斷效能。為方便臨床應用，基于訓練集數據構建的臨床-影像組學模型進一步繪制診斷宮頸鱗癌DSI的列線圖。首先對臨床-影像組學模型Logistic回歸分析結果的擬合系數進行轉換，然后根據轉換結果對每個變量進行賦值，最后根據每個變量的賦值將其繪制在列線圖的標尺上。

1.4 樣本量估算及偏倚控制

樣本量估算：按照以分類變量為結局的診斷性研究計算樣本量。預期構建的模型診斷DSI的靈敏度為85%，特異度為80%，二者的允許誤差均為0.06，α為0.05，雙側檢驗，考慮入組患者可能存在圖像質量不佳和存在偽影的情況，設置15%的無效比例，經計算所需樣本量為162例。

偏倚控制：對T2WI圖像進行歸一化處理，以減少不同設備對結果造成的干擾；圖像分割和審核均由同1名醫師負責，以減少主觀因素的影響。

1.5 統計學處理

采用SPSS 21.0和Rstudio 3.5.0軟件進行統計學分析。患者年齡和術前SCC-Ag水平為計量資料，且滿足正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；絕經狀態和FIGO分期為計數資料，以例數(百分數)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Logistic回歸分析法篩選早期宮頸鱗癌間質浸潤深度的危險因素，并構建診斷模型，包括臨床特征模型、影像組學模型以及臨床-影像組學模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估各模型診斷早期宮頸鱗癌DSI的效能。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共168例符合納入和排除標準的早期宮頸鱗癌患者入選本研究。其中96例接受1.5T MRI檢查，72例接受3T MRI檢查。經組織病理證實為淺間質浸潤72例(42.9%)，DSI 96例(57.1%)。訓練集135例，驗證集33例。

訓練集中，淺間質浸潤患者與DSI患者術前SCC-Ag水平(P<0.001)、FIGO分期(P<0.001)有顯著性差異。驗證集中，淺間質浸潤患者與DSI患者年齡(P=0.044)有顯著性差異，見表2。訓練集患者與驗證集患者年齡(P=0.528)、術前SCC-Ag水平(P=0.654)、絕經狀態(P=0.181)和FIGO分期(P=0.116)均無顯著性差異。

表2 訓練集和驗證集患者一般臨床資料比較

2.2 特征選擇及模型建立

臨床特征指標中，通過顯著性檢驗和多因素Logistic回歸分析法篩選后，最終保留患者年齡、術前SCC-Ag水平和FIGO分期3個指標，并構建臨床特征模型。在原始圖像和ROI歸一化處理后，從患者的矢狀位T2WI圖像ROI內共提取1454個影像組學特征。通過顯著性檢驗、相關性檢驗篩選以及LASSO回歸和5折交叉驗證法進行特征降維，最終保留4個影像組學特征(gldm_LargeDependenceHigh-GrayLevelEmphasis_log.sigma.2.0.mm.3D、glrlm_Short-RunLowGrayLevelEmphasis_wavelet.LLH、glszm_Small-AreaLowGrayLevelEmphasis_wavelet.LHL、shape_Surface VolumeRatio_original)，詳見圖2。采用選擇的4個影像組學特征構建影像組學模型；采用患者年齡、FIGO分期、術前SCC-Ag水平和4個影像組學特征構建臨床-影像組學模型。

圖2 基于LASSO的Logistic回歸模型特征選擇圖

2.3 模型驗證

ROC曲線顯示，臨床特征模型、影像組學模型和臨床-影像組學模型診斷驗證集早期宮頸鱗癌DSI的AUC分別為0.797(95% CI:0.623～0.971)、0.793(95% CI:0.633～0.954)和0.820(95% CI:0.665～0.974)，且以臨床-影像組學模型的診斷效能最高，臨床特征模型的特異度最高(圖3，表3)，圖4為根據臨床-影像組學模型繪制的列線圖。

圖3 3個模型診斷驗證集患者DSI的ROC曲線圖DSI：同圖1；AUC：曲線下面積；ROC：受試者工作特征

圖4 早期宮頸鱗癌患者發生DSI的列線圖4個影像組學特征與其對應系數之積的線性和被定義為列線圖上的影像組學得分(radiomics signature)；3個臨床特征分別根據其賦分值在列線圖上展示為“age”“SCC-Ag”和“FIGO”DSI：同圖1

表3 驗證集中3個模型對DSI的診斷效能

3 討論

本研究基于患者術前臨床特征和T2WI影像組學特征構建早期宮頸鱗癌DIS診斷模型，以有助于臨床早期識別此類人群。結果顯示，相比臨床特征模型和影像組學模型，臨床-影像組學模型對DSI具有較好的診斷性能(AUC：0.820)，其靈敏度和特異度分別為85.7%、73.7%，基本達到有經驗醫師的診斷水平。

宮頸間質浸潤深度是早期宮頸癌患者預后的重要病理因素，不僅與宮頸鱗癌患者5年無進展生存期相關[14]，亦可決定治療方案的選擇。對于早期宮頸癌患者，宮頸間質浸潤深度<1/2是行保留生育功能的根治性子宮頸切除術的必要條件[15]。而對于已行根治性切除術治療的宮頸癌患者，根據美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南標準，宮頸DSI、存在淋巴脈管浸潤和腫瘤直徑大于4 cm是需進行術后輔助放化療的重要指征[3-4]。因此，準確識別存在DSI的早期宮頸癌患者，可為此類患者選擇最優的初始治療手段，使患者獲益最大化[16]。

常規影像學手段，如超聲可在術前評估間質浸潤深度，但其靈敏度和特異度較低[17]。MRI具有良好的軟組織成像優勢，是目前臨床廣泛認可的評估早期宮頸腫瘤體積和局部浸潤深度最可靠的成像方式[15,18-19]，但由于其基于傳統圖像特征，評估結果的準確度受操作者主觀因素的影響較大。因此，亟需探尋診斷早期宮頸癌DSI的新方法。

3.1 影像組學模型

影像組學是指對大型成像數據特征算法進行高通量提取，將醫學圖像轉換為高維、可挖掘和定量分析的信息，從而幫助臨床決策的制訂和個體化治療的實施。近年來，影像組學已廣泛應用于多種腫瘤的診斷與鑒別診斷、預后分析中，其結合臨床特征構建的綜合預測模型可輔助腫瘤患者的臨床決策。影像組學已被用于宮頸惡性腫瘤的診斷、早期宮頸癌患者無病生存時間的預測、局部晚期宮頸癌患者對新輔助化療或放療反應預測等。有關早期宮頸癌患者病理危險因素的研究，Wu等[7]基于189例患者的T2WI和表觀彌散系數圖像構建的影像組學模型預測宮頸癌發生淋巴結轉移的AUC達0.847。一項基于增強T1WI圖像提取的影像組學特征聯合臨床特征構建的模型預測早期宮頸癌患者發生脈管浸潤的靈敏度和特異度分別為77.3%和69.2%[9]。但尚缺乏影像組學特征與早期宮頸癌患者間質浸潤深度關系的相關研究。

標準矢狀位T2WI圖像是臨床MRI檢查常規掃描序列圖像，在女性盆腔檢查中可較好地展示病變的浸潤范圍及其與周圍組織的位置關系。因此，本研究主要基于矢狀位T2WI圖像進行影像組學特征分析，并利用影像組學技術將MRI圖像特征轉化為大量高維、可挖掘的定量數據，以減少主觀因素的影響，進而通過LASSO回歸和5折交叉驗證法對所篩選的影像組學特征進行降維，最終實現影像組學特征對早期宮頸癌間質浸潤深度的定量評估。結果顯示影像組學特征模型診斷早期宮頸鱗癌DSI的AUC為0.793，靈敏度、特異度分別為71.4%、84.2%，均基本達到有經驗醫師的診斷水平[15]。提示，通過對T2WI影像組學特征進行定量分析，有助于術前對早期宮頸鱗癌間質浸潤深度作出判斷，以指導患者治療方案的制訂。

3.2 臨床-影像組學模型

除影像組學特征外，既往研究發現腫瘤大小、FIGO分期、治療前SCC-Ag水平等臨床特征與宮頸癌間質浸潤深度有關[20- 22]。因此，本研究回顧性收集患者的年齡、術前SCC-Ag水平、絕經狀態以及FIGO分期4個易獲取的臨床特征進行分析。單因素分析顯示，訓練集中淺間質浸潤患者的術前SCC-Ag水平、FIGO分期與DSI患者存在顯著性差異；進一步采用多因素Logistic回歸分析法對臨床特征篩選后，最終保留患者年齡、術前SCC-Ag水平、FIGO分期3個指標用于構建臨床特征模型。該模型診斷早期宮頸癌DSI的AUC(0.797)雖與影像組學特征模型相當，但其靈敏度僅為64.3%，易出現假陰性結果。與此同時，該模型的診斷特異度達100%，提示臨床特征模型有助于對早期宮頸鱗癌患者間質浸潤深度進行初步篩查。本研究基于臨床特征和影像組學特征構建的臨床-影像組學模型對早期宮頸鱗癌DSI具有較好的診斷性能(AUC：0.820)，且靈敏度和特異度均在可接受范圍，提示在實際臨床應用中綜合考慮患者的臨床特征和影像組學特征更有助于對早期宮頸鱗癌患者間質浸潤深度作出準確判斷。

3.3 預測早期宮頸鱗癌間質浸潤深度的列線圖

為方便臨床使用，本研究構建了可用于預測早期宮頸癌患者發生DSI風險的列線圖(圖4)，其為臨床-影像組學模型的可視化展示。影像組學特征與其對應系數之積的線性和被定義為列線圖上的影像組學得分(radiomics signature)，在使用過程中，首先依據患者的影像組學得分在“radiomics signature”軸上進行定位，并在點軸上垂直向“points”軸繪制直線；然后針對其他臨床特征重復上述操作；將3個臨床特征得分與影像組學特征得分相加，獲得“total points”軸上的最終值并向下垂直繪制直線，得到該患者發生DSI的概率。列線圖可增加預測模型的臨床實用性，并有助于實現宮頸癌患者發生DSI的精準化和個體化預測。

本研究局限性：(1)影像組學特征主要來源于矢狀位T2WI序列圖像。既往研究表明DWI序列圖像和對比增強圖像在宮頸癌患者的預后危險因素預測中也有一定價值。(2)納入單中心患者數據，建立的模型是否穩健需多中心研究進一步驗證。

綜上，基于T2WI圖像的影像組學特征聯合臨床特征構建的臨床-影像組學模型可作為一種無創、精準的術前檢查手段高效判斷早期宮頸鱗癌間質浸潤深度，輔助臨床為患者制訂最佳的治療方案。

作者貢獻：任靜負責研究設計、臨床資料收集、數據分析與論文撰寫；何泳藍、李源負責研究設計、論文審校與修改；曹穎負責數據分析、模型構建、論文撰寫；夏晨負責數據分析、模型構建；向陽、薛華丹、金征宇負責指導研究設計、數據審核及論文審校。

利益沖突：無