人工智能在角膜相關疾病領域的應用研究

狄 宇，李 瑩

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院眼科，北京 100730

人工智能(artificial intelligence，AI)是計算機領域的前沿科學，其目的是賦予計算機像人類一樣的智力以解決實際問題[1]。1956年，“人工智能”這一概念由McCarthy等[2]在美國達特默斯的一次學術會議上首次被提出，會議探討了機器模擬智能的相關理論和原理，但進一步研究發現實際操作中遇到的困難遠超出預想，此后因受限于技術條件和水平，AI一直在跌宕起伏中發展。近年來，隨著大數據科學的發展、計算機性能的顯著提升及相關研究工具的成功開發，AI的研究走上了前所未有的快車道，在醫學領域的應用也日益廣泛，并引起普遍關注[3]。AI與眼科的深度融合基于眼科一些疾病的診斷主要依賴于各種影像學檢查，目前AI不僅在糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、白內障及青光眼等眼科常見致盲性眼病的研究中較為廣泛[4- 7]，且在角膜相關疾病領域也展現出巨大潛力，已有多項研究將AI應用于圓錐角膜、角膜屈光手術、感染性角膜炎、角膜移植及翼狀胬肉等方面，本文將對AI在角膜相關疾病領域的應用研究進行綜述，以期為臨床工作提供指導。

1 AI模型的構建

AI模型的構建主要包括數據準備、數據分組、模型優化及評價[8]。良好的數據準備對于提高模型性能和滿足算法條件至關重要，傳統的機器學習(machine learning，ML)需將圖像轉換為結構化數據，通過統計分析選擇相關特征，以避免模型過擬合，提高準確度。深度學習(deep learning，DL)主要選擇預處理圖像中感興趣的區域進行分割或定位，其中圖像預處理內容包括去除鏡面反射、消除不均勻照明及將不同來源的照片轉化為相同大小及格式[9]。

對于所有數據類型和算法而言，數據分組是相同的，通常將其隨機分為2個獨立的數據集：一組為測試數據集，另一組為訓練數據集和驗證數據集。訓練數據集用于構建模型，驗證數據集用于調整超參數進行模型優化，而測試數據集用于評估模型性能。常用的數據劃分方法包括留出法、交叉驗證法及自舉法，其中十折交叉驗證法被廣泛應用，可避免因樣本量過小出現過擬合或欠擬合現象[10- 12]。

模型評價指標包括靈敏度、特異度、準確度、精準率、召回率、受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線及曲線下面積(area under the curve，AUC)。ROC曲線根據不同的二分類方式(分界值或決定閾)，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標、假陽性率(1-特異度)為橫坐標繪制的曲線，不僅可判斷任意分界值對性能的識別能力，同時可對兩種及以上不同模型的性能進行比較，由于AUC不受分類閾值及正例比例的影響，因此是衡量ML模型分類性能最常用的指標，其取值范圍在0.5～1之間，AUC越接近1表示模型的預測性能越好[6]。

2 AI的算法

ML的算法包括傳統的ML算法和DL算法。傳統的ML算法將臨床專家選擇的變量作為輸入，主要包括線性回歸、邏輯回歸、支持向量機(support vector machine，SVM)、決策樹及隨機森林等算法，通常不涉及大型神經網絡。DL算法主要采用多媒體數據集(如圖像、視頻和聲音)，通常涉及大規模神經網絡的應用，主要包括人工神經網絡(artificial neural network，ANN)、卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)和遞歸神經網絡(recurrent neural network，RNN)。雖然傳統的ML算法仍在使用，但深度神經網絡是目前AI研究的焦點[6]。

3 AI在角膜相關疾病領域的應用研究

3.1 圓錐角膜早期診斷及鑒別

圓錐角膜是以角膜中央或旁中央擴張變薄并向前呈錐形突出為特征的一種眼病，可造成高度不規則散光和高度近視，最終導致視力嚴重下降，其患病率約為1/2000～1/500，多于青春期發病[13]。早期發現圓錐角膜并及時進行干預，可避免病情進展，維持較好的視力。然而圓錐角膜的早期診斷較為困難，評估過程中需全面分析角膜地形圖和角膜生物力學特征，基于角膜地形圖儀(EyeSys System 2000、Tomey、Orbscan、Pentacam)和眼前節光學相干斷層成像的AI模型可為圓錐角膜的早期診斷助力[14- 15]。目前，已有文獻報道應用SVM、決策樹、CNN、多層感知器神經網絡(multi-layer perception neutral network，MLPNN)及前饋神經網絡(feed forward neural network，FNN)等算法建立AI模型，可對圓錐角膜進行早期診斷(表1)[16- 29]。

表1 圓錐角膜相關AI研究

早期圓錐角膜的AI研究主要應用角膜地形圖數據進行神經網絡訓練，旨在鑒別圓錐角膜與其他角膜的異常，如角膜散光、屈光術后和角膜移植等。1997年，Smolek等[29]應用神經網絡法建立模型對圓錐角膜進行篩查和分類，該研究將300例受試者的TMS-1角膜地形圖儀檢查數據平均分為訓練數據集和驗證數據集，將角膜地形圖儀的10個參數輸入模型，應用神經網絡訓練的AI模型進行圓錐角膜診斷，輸出為圓錐角膜、可疑圓錐角膜及其他，結果顯示AI模型的準確度、靈敏度和特異度均達100%，該研究證實了神經網絡通過角膜地形圖識別圓錐角膜的價值。近年來，隨著診斷工具及新算法的不斷開發與改進，多種機器學習分類器(machine learning classification，MLC)紛紛涌現。Hidalgo等[22]基于Pentacam角膜地形圖儀的22個參數，使用SVM建立模型以識別圓錐角膜、頓挫型圓錐角膜、角膜散光、角膜屈光術后及正常角膜，通過十折交叉驗證法得出模型的準確度為88.8%，加權平均靈敏度為89.0%，特異度為95.2%，然而對于頓挫型圓錐角膜的識別率較低，靈敏度僅為37.3%，分析主要原因為頓挫型圓錐角膜與正常角膜間的角膜地形圖參數相似性較高有關。Kovcs等[23]應用神經網絡法構建MLC，通過分析30例雙側圓錐角膜、15例單側圓錐角膜與30例正常對照組數據，基于雙側數據間的差異參數，以區分存在細微角膜變化的頓挫型圓錐角膜與正常角膜，其靈敏度和特異度均為90%，AUC為0.96。Souza等[26]應用Obscan Ⅱ前節分析系統數據對不同類型的MLC，包括SVM、MLPNN及徑向基函數神經網絡(radial basis function neutral network，RBFNN)進行測試，其AUC分別為0.99、0.99、0.98，提示3種類型的MLC均具有較好的分類性能。

然而在上述機器學習研究中，輸入模型的數據均需臨床醫生進行選擇并完成標注，不僅工作量繁重且存在主觀診斷偏移。Kuo等[16]基于角膜地形圖圖像，利用VGG 16、InceptionV3及ResNet 152算法構建模型，以區分圓錐角膜與其他角膜狀態，結果發現3種算法構建的模型準確度、靈敏度及特異度均在90%以上，其中ResNet 152構建的模型性能最佳，AUC為0.955，準確度為95.8%，靈敏度為94.4%，特異度為97.2%，說明DL通過角膜地形圖儀進行圓錐角膜的篩查具有較好的準確度。Kamiya等[17]利用DL算法自動識別和評估CASIA系列掃頻眼前段光學相干斷層掃描儀(anterior segment-optical coherence tomography，AS-OCT)獲得的前后表面曲率圖、前后表面高度圖、角膜厚度圖及總屈光度彩色圖像，根據Ameler-Krumeich系統對圓錐角膜進行分級，研究共納入304只圓錐角膜患眼(Ⅰ級108只眼、Ⅱ級75只眼、Ⅲ級42只眼、Ⅳ級79只眼)，該模型區分圓錐角膜與正常角膜的準確度為99.1%，對圓錐角膜分級的準確度為87.4%，但該模型區分晚期圓錐角膜(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級)的靈敏度較低，分析可能與AS-OCT彩色圖像在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級圓錐角膜間缺乏典型表現有關。

3.2 角膜屈光術前篩查及術后效果評估

角膜屈光手術作為視覺矯正的方法之一，已被越來越多的屈光不正患者所接受。我國近視眼的發病率較高，角膜屈光手術患者數量龐大，為篩選適合角膜屈光手術的患者，避免術后并發癥的發生，術前眼部科學評估尤為重要[30]。完整的角膜屈光手術術前檢查較多，需結合患者的個體化特征進行綜合分析(如年齡與術前及術后屈光狀態的關系)，然而眼科醫生難以同時考慮所有變量間的非線性關系，因此建立快速、客觀、可靠的術前篩查及術后效果評估方法是重要的研究方向[31]。

目前已有術前篩查角膜屈光狀態、術后評估繼發角膜擴張高風險人群的AI研究。Saad等[32]基于術前Obscan角膜地形圖儀的參數，應用線性判別模型篩查角膜屈光術后繼發角膜擴張的患者，其靈敏度為92%，特異度為93%，但將該模型應用于不同種族人群時其特異度為98.1%，靈敏度降低為70.8%，分析其靈敏度下降的原因，主要與研究人群的過度擬合相關。Lopes等[33]基于術前患者的Pentacam角膜地形圖儀參數，應用隨機森林算法構建模型，納入屈光術后角膜穩定組2980只眼、角膜擴張組71只眼及圓錐角膜組182只眼，該研究將檢測角膜擴張組和圓錐角膜組靈敏度均為100%的模型定義為Pentacam隨機森林指數模型，模型的AUC、靈敏度、特異度分別為0.992、94.2%、98.8%，優于Pentacam系統中的Belin/Ambrosio角膜擴張篩查模塊。然而，前2種機器學習模型的構建均基于角膜地形圖儀的參數，忽略了個體化特征。Yoo等[34]采用5種機器學習算法組合為一種集成分類器，對擬行角膜屈光手術的患者進行術前評估，輸入的數據集指標包括年齡、性別、等效球鏡、矯正遠視力、眼壓、中央角膜厚度和非侵入性淚膜破裂時間，以達到模擬臨床醫生術前評估的情境，結果顯示集成分類器較單一算法性能更佳，其AUC、準確度、靈敏度、特異度分別為0.983、94.3%、94.5%、92.5%。

此外，角膜屈光術后欠矯及回退是影響手術效果和穩定性的重要原因，角膜屈光術前治療參數(Nomogram)的設定具有重要意義。天津市眼科醫院王雁教授團隊[35]利用MLPNN算法，輸入數據指標包括年齡、眼別、裸眼視力、等效球鏡、球鏡、柱鏡、散光軸位等相關參數，訓練Nomogram預測模型，將ML模型與臨床專家進行比較，結果顯示臨床專家組與ML組在安全性方面無顯著差異，但在有效性和預測性方面ML組優于臨床專家組，ML組與臨床專家組術后的等效球鏡度數分別為-0.09±0.024和-0.23±0.021，可見Nomogram預測模型具有較好的性能，然而對于高度近視及散光患者的預測仍有待進一步驗證。

3.3 其他角膜相關疾病應用研究

感染性角膜炎引起的角膜混濁是我國致盲的主要原因，其主要病原體包括細菌、真菌和病毒。病原學涂片和培養為診斷的金標準，然而病原學培養的陽性率卻不盡相同，約為33%～80%[36]。Saini等[37]利用ANN算法，輸入眼部誘發因素、全身誘發因素及潰瘍特點等參數指標以訓練模型，結果發現神經網絡分類的準確度為90.7%，明顯優于臨床醫生預測的準確度62.8%，但該研究的訓練數據集和測試數據集中數據量較少，仍需擴大數據量進行模型的訓練和驗證以提高其性能。此外，AI可結合SVM與直線段檢測算法(line segment detector，LSD)或AlexNet與VGGNet構建模型，識別共聚焦顯微鏡圖像中的菌絲及其密度，以輔助診斷真菌性角膜炎及其病變程度。2018年，Wu等[38]提出將自適應魯棒二進制模式(adaptive robust binary pattern，ARBP)與SVM結合以區分正常角膜的神經纖維與真菌感染角膜的菌絲，ARBP用于提取圖片中的重要特征，SVM用于分類篩選異常圖片，研究采用LSD檢測異常菌絲、測量相應密度、評估真菌性角膜炎的嚴重程度，其準確度為99.7%。該研究的訓練數據集納入圖片僅400張，2019年擴大樣本量至1213張，并利用AlexNet和VGGNet構建模型，其靈敏度和特異度分別為100%和99.8%[39]。

角膜后彈力層內皮移植術(Descemet’s membrane endothelial keratoplasty，DMEK)是目前治療角膜內皮病變的理想術式，其植片包括后彈力層和內皮細胞層，術后眼球解剖結構可達到正常生理狀態，視力恢復較快，手術效果良好，術后排斥反應發生率較低，但植片脫位為術后常見并發癥，因此術后早期是否行前房空氣再注射以保證手術成功率是臨床醫生面臨的一項挑戰[40]。Treder等[41]基于觀察DMEK術后AS-OCT的表現，利用DL算法訓練模型自動檢測植片脫離患眼，經測試模型的準確度、靈敏度、特異度分別為96%、98%、94%。同年，Hayashi等[42]基于前房空氣再注射指征(即植片脫離范圍距瞳孔中心4 mm 范圍內)，利用VGG19進行模型訓練，經測試其AUC、靈敏度、特異度分別為0.964、96.7%、91.5%，該模型對于輔助臨床決策具有一定意義。

此外，基于共聚焦顯微鏡檢查，利用AI自動識別角膜神經纖維，可用于糖尿病周圍神經病變的早期診斷[43- 44]。Li等[45]指出，AI在識別角膜神經纖維長度、密度及其分支密度方面與人工識別結果具有較好的一致性。同時，基于前節照片，有研究指出利用SVM、ANN及CNN算法建立模型，可自動識別翼狀胬肉與正常人群，為社區人群疾病篩查提供有利的工具[46- 48]。

4 前景與挑戰

AI與臨床的日益融合將為疾病普查帶來便捷，有助于疾病的一級預防。一方面可緩解醫療機構壓力，解決臨床資源分配不足的問題；另一方面可降低醫療成本，為更多患者帶來希望；此外，還可提高疾病檢測的靈敏度和特異度，增加臨床決策的科學性。AI在角膜相關疾病的多個方面均有涉及，其通過影像數據的綜合分析，協助角膜疾病的診斷和治療，有助于診療程序的簡潔化、精準化和個性化，為精準化角膜疾病的診療奠定數據基礎。

然而，目前AI在角膜相關疾病領域的應用仍面臨諸多挑戰。首先，由于缺乏公共數據集合衡量算法的優劣，很難將目前的研究結果進行橫向比較；其次，由于技術原因，臨床醫生難以理解從獲取臨床數據至得出預測結果的過程，僅從模型的統計結果而非認知過程判斷其可靠性，因此目前結果僅可用于疾病的輔助診斷，最終還需臨床醫生結合實際情況進一步確認；最后，AI模型的訓練過程依賴高質量和大量的訓練數據，由于角膜相關檢查較多，檢測結果及參數缺乏統一性，可能影響AI模型的性能。

5 小結

綜上，AI作為一種尋求模擬人類智能處理問題方法的計算機科學，現階段在眾多領域發展迅猛，其在眼科的研究日益增多。AI在角膜相關疾病領域的研究主要包括圓錐角膜的早期診斷及分級、角膜屈光手術術前篩查及術后效果評估、感染性角膜炎的分類及程度判斷、角膜移植術后再干預的評估，以及輔助糖尿病周圍神經病變角膜神經末梢的檢測和翼狀胬肉的篩查，主要采用的算法包括SVM、決策樹法、CNN等，模型的靈敏度和特異度均達90%以上。雖然AI在模型構建方面仍面臨一定挑戰，但其可為醫生提供客觀的臨床決策、為患者提供精準的治療奠定基礎。因此，AI在眼科領域具有廣闊的發展前景，在角膜相關疾病領域具有較大的發展潛力。

作者貢獻：狄宇負責查閱文獻、撰寫論文；李瑩負責指導論文寫作方向、審閱及修訂論文。

利益沖突：無