2019年期刊公開發(fā)表的中國臨床實踐指南文獻(xiàn)調(diào)查與評價
——資助與利益沖突

史乾靈，王子君，馬艷芳2,，王健健，劉 輝，羅旭飛，楊 楠，呂 萌，劉云蘭，荀楊芹，關(guān)泉林，陳耀龍2,,6,7,8

蘭州大學(xué) 1第一臨床醫(yī)學(xué)院 2健康數(shù)據(jù)科學(xué)研究院 3基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心4公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 7300005蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科，蘭州 7300006世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心，蘭州 7300007Cochrane中國協(xié)作網(wǎng)蘭州大學(xué)分中心，蘭州 7300008GRADE中國中心，蘭州 730000

在臨床實踐指南(下文簡稱“指南”)的制訂過程中，利益沖突是一系列可能影響專家決策客觀性或公平性的經(jīng)濟、個人或職業(yè)因素，也是影響指南可靠性的重要因素之一[1- 2]。研究顯示，多個領(lǐng)域的指南制訂者與醫(yī)藥企業(yè)之間存在關(guān)聯(lián)，但大部分指南未對這些關(guān)聯(lián)進行完整透明的披露[3- 6]。2009年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的甲型H1N1流感管理指南工作組中，5人與制藥企業(yè)存在關(guān)聯(lián)[7]，但事先均未進行恰當(dāng)?shù)穆暶髋c管理。2020年，因指南制訂過程受阿片類藥物制造商的不當(dāng)影響，WHO撤回了2篇使用阿片類藥物控制疼痛的指南[8]。即使無任何經(jīng)濟方面聯(lián)系，也很難完全排除制訂者們受專業(yè)背景、學(xué)術(shù)主張、個人偏好等非經(jīng)濟因素對推薦意見產(chǎn)生的影響[9]。

WHO等機構(gòu)的多部指南制訂手冊提出[9- 11]，在最終發(fā)表的指南中應(yīng)明確報告經(jīng)費來源。2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》[12]也對我國指南中關(guān)于資助與利益沖突的聲明和管理進行了明確規(guī)定。但通過對2017年[13]、2018年[14]我國已發(fā)表的部分指南調(diào)查發(fā)現(xiàn)，仍有2/3以上的指南未報告資助與利益沖突相關(guān)具體內(nèi)容。指南研究與評價工具(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)和國際實踐指南報告規(guī)范(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)的質(zhì)量評價結(jié)果也顯示，我國指南在“資助與利益沖突”領(lǐng)域得分均較低[15- 16]，與國外指南存在較大差距[17]。本研究進一步調(diào)查了2019年期刊公開發(fā)表的中國指南中資助與利益沖突的報告情況，深入分析指南的資助來源、具體項目及數(shù)量、領(lǐng)域、用途，以及利益沖突的類型和管理方法，以期為我國指南的資助與利益沖突規(guī)范化管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

納入符合美國國家醫(yī)學(xué)院1990年或2011年定義的指南，第一作者單位為中國機構(gòu)，公開發(fā)表于同行評審期刊，正式刊出時間為2019年1月1日—12月31日，語種為中文或英文。具體納入與排除標(biāo)準(zhǔn)見《2019年期刊公開發(fā)表的中國臨床實踐指南文獻(xiàn)調(diào)查與評價——制訂人員及工作組情況》[18]。

1.2 文獻(xiàn)檢索

每2人一組獨立在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進行中文指南檢索，在PubMed數(shù)據(jù)庫進行英文指南檢索，并補充檢索中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫、香港期刊在線、港澳期刊網(wǎng)、澳門期刊論文索引及臺灣期刊論文索引系統(tǒng)。限定檢索時間為2019年1月1日—12月31日。具體檢索策略：中文以“指南”“指引”為檢索詞，英文以“guideline”“recommendation”“statement”及其衍生詞為檢索詞，并限定發(fā)表地區(qū)為中國。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料提取表，2名研究人員獨立提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧通過討論或咨詢第三人解決。提取內(nèi)容包括：(1)資助情況：是否報告資助，是否接受資助，資助來源(國家、省/市/特別行政區(qū)、高校/研究機構(gòu)、學(xué)會/協(xié)會、商業(yè)機構(gòu)等)，具體項目及數(shù)量、領(lǐng)域(參照國際疾病分類第十一次修訂本)、用途；(2)利益沖突情況：是否報告利益沖突，利益沖突表述類型及報告者，是否報告利益沖突的收集、評估和管理方法。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用EndNote X9、Microsoft Excel 2019和SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)資料進行匯總分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。采用χ2檢驗比較指南資助報告率、資助接受率、利益沖突報告率、利益沖突處理方式報告率在不同語種和疾病領(lǐng)域的差異，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本情況

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3636篇，經(jīng)去重處理及閱讀文獻(xiàn)摘要、全文后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)226篇。其中，發(fā)表語種以中文為主，共187篇(82.7%)；疾病分類以腫瘤為主，共40篇(17.7%)；制訂機構(gòu)以學(xué)會/協(xié)會為主，共161篇(71.2%)；涵蓋領(lǐng)域以“治療”和“診斷”為主，分別為180篇(79.6%)和146篇(64.6%)[18]。

2.2 資助來源

納入的226篇指南中，68篇(30.1%)報告了資助信息，其中64篇(28.3%)報告了接受資助情況。資助來源方面，44篇(19.5%)指南的資助來源級別為國家級和/或省部級基金，1篇指南報告接受基金會的資助。23篇(10.2%)指南報告接受多種機構(gòu)的資助。

資助數(shù)量及類型方面，3篇指南的資助來源為自籌資金，但未報告具體數(shù)量。61篇(27.0%)指南報告了明確的資金項目數(shù)量，共涉及170項資金項目，其中42篇(18.6%)指南接受資金資助的數(shù)量多于1項。在170項資金項目中，82項(48.2%)為國家級項目，主要為國家自然科學(xué)基金(表1)。

表1 2019年中國臨床實踐指南的資助來源、具體項目及數(shù)量(n=170)

資助領(lǐng)域方面，170項資金項目資助的61篇指南涵蓋13個疾病領(lǐng)域，其中循環(huán)系統(tǒng)疾病數(shù)量最多，其次為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病/結(jié)締組織病和腫瘤，具體數(shù)據(jù)見表2。自籌資金分別資助腫瘤(2篇)和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病/結(jié)締組織病(1篇)。對接受國家資助的指南進行分析，發(fā)現(xiàn)資助最多的疾病領(lǐng)域為某些感染性疾病/寄生蟲病(7篇)，其次為腫瘤(6篇)和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病/結(jié)締組織病(5篇)。

表2 2019年中國臨床實踐指南的資助領(lǐng)域及各領(lǐng)域資金項目平均數(shù)量(n=170)

資助用途方面，5篇(2.2%)指南報告了資助在指南制訂過程中的作用，分別用于推薦意見討論會的開展(2篇，0.9%)、指南的編寫(2篇，0.9%)，以及科研、材料的印刷和項目的組織實施等(1篇，0.4%)。

2.3 利益沖突

納入的226篇指南中，120篇(53.1%)報告了利益沖突信息，而在報告資助來源的64篇指南中，僅37篇(57.8%)報告了利益沖突。

利益沖突類型方面，118篇指南報告不存在利益沖突，最常見的表述形式為“無利益沖突”(85.0%，102/120)。中文指南主要以“無利益沖突”表述(91.1%，92/101)，英文指南主要以“no (none) conflicts of interest”或“no competing interests”表述(52.6%，10/19)。2篇指南披露了個人所接受的外部資助和社會職位，但并未明確說明是否存在利益沖突。利益沖突報告者方面，最常見的表述形式為“所有作者”或“the authors”(71.7%，86/120)，13篇(10.8%)指南未說明利益沖突的報告者(表3)。

表3 2019年中國臨床實踐指南的利益沖突報告情況(n=120)

利益沖突的收集、評估與管理方法方面，12篇(10.0%)指南報告了利益沖突的收集，主要方法為簽署利益沖突聲明和填寫利益聲明表；僅3篇(2.5%)報告了利益沖突的評估；僅1篇(0.8%)報告了利益沖突的管理，相關(guān)材料均無法公開獲取。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，不同發(fā)表語種(中/英文)和疾病領(lǐng)域的指南，其資助報告率及接受率、利益沖突報告率、利益沖突收集、評估與管理方法報告率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

對2019年期刊公開發(fā)表的226篇中國指南的資助與利益沖突情況調(diào)查分析后，得出如下結(jié)論：總體報告情況方面，2019年中國指南的資助與利益沖突報告率較前有所提高[13- 14]，但仍有超過2/3的指南未報告其資助信息，近1/2的指南未報告其利益沖突信息，二者同時報告的指南比例更低。在報告資助與利益沖突的指南中，其內(nèi)容描述較為簡單，且差異性較大，也未提供可供判斷的證明材料。

資助來源方面，我國指南所接受的資助主要來源于國家級和/或省部級基金項目，且多為國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃等，這與此前的調(diào)查結(jié)果相一致[14]。然而，為保證推薦意見的客觀中立，制訂者還應(yīng)明確報告資金用于指南制訂的哪些過程以及是否對指南本身產(chǎn)生影響[19]，包括臨床問題的調(diào)研、證據(jù)的檢索與評價、共識會議的舉辦、論文的發(fā)表等。但本次調(diào)查結(jié)果顯示，極少有指南報告資助在其制訂過程中的具體用途。

利益沖突聲明與管理方面，目前國內(nèi)外暫無報告指南利益沖突的具體指導(dǎo)原則，我國絕大多數(shù)指南對利益沖突的描述較為籠統(tǒng)和模糊，如僅以“無”表述不存在利益沖突，未對利益沖突的類型加以區(qū)分等。對于此類指南，即使報告了利益沖突內(nèi)容，由于缺乏具體細(xì)節(jié)，指南使用者和評價者也很難判斷其利益沖突的真實情況[19,20- 22]。進行利益聲明是當(dāng)前公開利益沖突的重要方法，然而，有學(xué)者指出，指南制訂成員自行公開的資助情況通常是不充分的，也是不準(zhǔn)確的[23]。本研究中，無一篇指南聲明存在利益沖突，所有指南均未提供證明材料的公開獲取途徑，也缺乏全國范圍內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)及醫(yī)務(wù)人員利益沖突上報和查詢的數(shù)據(jù)庫，無法進行考證。

針對上述問題，提出如下建議：(1)加強對指南制訂過程中資助與利益沖突的管理。制訂前，應(yīng)成立獨立的利益沖突管理委員會，明確管理辦法，盡可能不納入具有利益沖突的成員；制訂中，對所有參與人員的利益沖突持續(xù)更新；指南完成后，在遵循RIGHT的基礎(chǔ)上盡可能詳細(xì)報告資助與利益沖突情況，并提供公開獲取相關(guān)材料的途徑。(2)加強對指南中“資助與利益沖突”聲明和材料的審查，對于未報告相應(yīng)內(nèi)容的指南，應(yīng)基于已有的規(guī)范引導(dǎo)和督促制訂者們進行補充和完善[24]。(3)研發(fā)RIGHT利益沖突擴展版[19]。明確指南中資助與利益沖突領(lǐng)域應(yīng)報告的細(xì)節(jié)，并實行內(nèi)容與格式的標(biāo)準(zhǔn)化。(4)雖然國際主要指南制訂組織發(fā)布了相應(yīng)的資助與利益沖突管理政策，但差異較大，對我國指南的針對性不強[10- 11]。衛(wèi)生管理者或政策制訂者應(yīng)結(jié)合我國實際情況對其進行完善，并開發(fā)可供公開查詢的利益沖突管理系統(tǒng)，對有必要披露的信息進行明確規(guī)定。(5)國家相關(guān)部門或行業(yè)學(xué)會/協(xié)會應(yīng)設(shè)立更多基金或項目資助、支持指南的制訂與實施。

該研究較之前的調(diào)查納入的樣本量更大，同時從基金資助和利益沖突兩個維度對指南的報告情況進行深入分析，并就其中存在的問題給出了針對性建議。但受指南報告內(nèi)容的限制，無法對其利益沖突的詳細(xì)情況進行更為深入的分析，也無法對原始文件進行考證。

4 小結(jié)

2019年中國指南的資助與利益沖突缺乏有效管理，體現(xiàn)在整體報告率仍較低、報告內(nèi)容不充分、相關(guān)材料無法公開獲取；國家自然科學(xué)基金委員會和科技部是指南最主要的資助方。未來指南制訂機構(gòu)需完善和落實更為具體的資助與利益沖突管理細(xì)則，指南制訂者也應(yīng)加強對資助和利益沖突領(lǐng)域的關(guān)注，并在撰寫指南時進行充分報告和說明。

作者貢獻(xiàn)：史乾靈、王子君負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計并撰寫文章初稿；馬艷芳、王健健、劉輝、羅旭飛、楊楠、呂萌、劉云蘭、荀楊芹負(fù)責(zé)初稿修訂；陳耀龍、關(guān)泉林負(fù)責(zé)文章選題、結(jié)構(gòu)設(shè)計、團隊組建、數(shù)據(jù)核查及文章修訂。

利益沖突：無