免疫治療相關(guān)肝毒性的診斷與管理

華雨薇，趙 林

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用開啟了腫瘤治療的新時(shí)代。2011年，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原- 4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4，CTLA- 4)抑制劑易普利單抗首次獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，程序性死亡[蛋白]- 1(programmed death- 1，PD- 1)抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗)和其配體(programmed death ligand- 1，PD-L1)抑制劑(阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗)及多種國產(chǎn)PD- 1抗腫瘤藥物相繼獲批，覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌等10余個(gè)瘤種的近50個(gè)適應(yīng)證[1]。

機(jī)體正常免疫過程中，T細(xì)胞的活化需雙信號(hào)刺激。第一信號(hào)由T細(xì)胞受體與主要組織相容性復(fù)合體及其呈遞的抗原肽結(jié)合引發(fā)，第二信號(hào)由共刺激分子如CD28與其配體結(jié)合引發(fā)。免疫檢查點(diǎn)分子CTLA- 4作為初始T細(xì)胞表面的共刺激分子，可與CD28競爭性結(jié)合其配體，從而使CD28的結(jié)合受阻，影響初始T細(xì)胞的活化；而另一常見的免疫檢查點(diǎn)分子PD- 1主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞的活化階段，與其配體PD-L1結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞活性。此類免疫檢查點(diǎn)分子在免疫微環(huán)境中的過表達(dá)參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，而ICIs作用于CTLA- 4及PD- 1/PD-L1通路，可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。

雖然免疫治療具有廣闊的發(fā)展前景，但其引起的免疫失調(diào)可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)類似于自身免疫性疾病的副作用，稱免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs一般臨床分為4級(jí)，1～2級(jí)癥狀較輕，而3～4級(jí)可能需要住院治療。irAEs的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與活化的T細(xì)胞攻擊正常組織、自身抗體水平升高、炎癥細(xì)胞因子增加和CTLA- 4異位表達(dá)引起抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)[2]。這種自身免疫失調(diào)可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，包括皮膚、胃腸和內(nèi)分泌等系統(tǒng)。irAEs通常可被有效控制，但亦有導(dǎo)致患者死亡的案例報(bào)道。一項(xiàng)大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的腫瘤患者中2%(613/31 059)出現(xiàn)了致命性irAEs，其中0.4%(124/31 059)為重癥肝毒性患者[3]。因此，本文聚焦免疫治療相關(guān)肝毒性，總結(jié)其流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并對其診斷和管理提出建議。

1 免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率

免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率約為2%～10%[4]，相較于其他irAEs(如皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng))的發(fā)生率低[5- 6]。免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率與免疫治療方案存在較大的相關(guān)性，CTLA- 4免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率普遍高于PD- 1/PD-L1，如易普利單抗免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率為14.6%(病情嚴(yán)重者為5.7%)，納武利尤單抗的發(fā)生率為6.2%(病情嚴(yán)重者為1.1%)[7]。聯(lián)合用藥免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率高于單藥治療，常規(guī)劑量單藥治療肝毒性的發(fā)生率為5%～10%(其中3 級(jí)irAEs為1%～2%)，而聯(lián)合用藥的發(fā)生率為25%～30%(其中3 級(jí)irAEs為15%)[8]。免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生亦與藥物劑量相關(guān)，接受易普利單抗3 mg/kg+納武利尤單抗1 mg/kg 聯(lián)合用藥的患者免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率約為20%，而接受易普利單抗1 mg/kg+納武利尤單抗3 mg/kg治療的患者肝毒性的發(fā)生率為12%[9]。

真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)際免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)納入1480例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療(單藥或聯(lián)合用藥)的患者中50%以上出現(xiàn)肝功能異常，其中14.9%為3～4級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性[10]，分析原因可能為臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了選擇偏倚。

需特別注意的是，ICIs與一些腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性。如Spigel等[11]報(bào)道13例晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受納武利尤單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(克唑替尼)治療，其中38%的患者因肝功能嚴(yán)重受損而停藥，15%的患者死亡；Yang等[12]亦報(bào)道7例EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者使用帕博利珠單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼)治療，其中5例(71.4%)發(fā)生3～4級(jí)肝毒性。其具體機(jī)制尚不明確，可能為ICIs提高了肝臟對其他毒性損傷的敏感性[13]，因此臨床工作中應(yīng)特別注意聯(lián)合用藥的副作用。

此外，免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生與肝臟的基礎(chǔ)狀態(tài)密切相關(guān)，肝臟腫瘤、自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎均可增加免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率高于肝外其他惡性腫瘤患者。肝細(xì)胞癌患者使用帕博利珠單抗的免疫治療相關(guān)肝毒性發(fā)生率為9%(其中3 級(jí)irAEs為4%)[14]，而肝外惡性腫瘤患者使用帕博利珠單抗的肝毒性發(fā)生率為4%～7%(其中3 級(jí)irAEs為1%)[15]。可能因肝細(xì)胞癌患者多數(shù)合并肝硬化，在基線水平存在更少的正常肝細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝功能失常閾值降低[16]。針對肝轉(zhuǎn)移癌的研究，目前尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，但一項(xiàng)納入491例接受帕博利珠單抗治療的多瘤種患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，71例出現(xiàn)肝功能損傷的患者中52.9%存在肝轉(zhuǎn)移癌，而未出現(xiàn)肝功能損傷的患者中僅21.4%存在肝轉(zhuǎn)移癌[17]，提示肝轉(zhuǎn)移癌患者更易出現(xiàn)免疫治療相關(guān)肝毒性。目前尚無針對自身免疫性肝病的單獨(dú)研究，但一項(xiàng)多中心研究顯示，112例存在自身免疫性疾病的患者接受免疫抑制劑治療后，71%的患者出現(xiàn)了原發(fā)病活動(dòng)或新發(fā)irAEs[18]，因此推測自身免疫性肝病可能增加免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率。

目前尚無慢性病毒性肝炎增加免疫治療相關(guān)肝毒性發(fā)生率的研究報(bào)道，但從發(fā)生機(jī)制而言，慢性病毒性肝炎可能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平升高，從而使肝細(xì)胞處于免疫抑制的微環(huán)境中，而使用ICIs逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，再次激活免疫反應(yīng)，可能加重肝細(xì)胞損傷[19]。因此，推測慢性病毒性肝炎可能增加免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率。

2 免疫治療相關(guān)肝毒性的識(shí)別與管理

2.1 識(shí)別

免疫治療相關(guān)肝毒性通常無特殊臨床表現(xiàn)[4]，少數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)熱[20]，但多數(shù)患者以實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高為特征，通常為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高，可伴有膽紅素、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，γ-GT)升高。影像學(xué)表現(xiàn)通常無特異性[21]。

免疫治療相關(guān)肝毒性一般發(fā)生于免疫治療后的數(shù)周至數(shù)月，6～14周較為常見[15]。日本一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，采用ICIs治療的患者發(fā)生免疫治療相關(guān)肝毒性的中位時(shí)間分別為：納武利尤單抗74(20～184.3)d，帕博利珠單抗33(19～55.5)d，易普利單抗34(21～50)d[22]。采用聯(lián)合療法免疫治療相關(guān)肝毒性的出現(xiàn)時(shí)間更早，時(shí)間跨度更長[23]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)報(bào)道使用納武利尤單抗聯(lián)合易普利單抗治療的患者發(fā)生肝毒性的中位時(shí)間為51.8(14.7～336)d[23]。

2.2 診斷與鑒別診斷

免疫治療相關(guān)肝毒性的診斷為排除性診斷，詢問患者病史時(shí)應(yīng)全面了解患者的用藥史、飲酒史、病毒性肝炎史及其他肝病史等。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)全面篩查患者的肝功能指標(biāo)、感染性指標(biāo)；篩查銅藍(lán)蛋白以排除肝豆?fàn)詈俗冃裕缓Y查免疫指標(biāo)如抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體以排除自身免疫性肝病；篩查α1胰蛋白酶抑制劑以排除遺傳因素；篩查腫瘤標(biāo)志物以排除原發(fā)性肝細(xì)胞癌或新發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌；篩查肝臟血管超聲以排除血栓事件等。

若患者存在免疫治療史且可排除其他病因，則考慮免疫治療相關(guān)肝毒性的可能性大。但需警惕免疫治療相關(guān)肝毒性與其他病因并存的可能，應(yīng)結(jié)合患者病情進(jìn)行綜合判斷。

2.3 分級(jí)

根據(jù)美國常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)，可對免疫治療相關(guān)肝毒性的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)(表1)。目前多數(shù)臨床研究遵照CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，但美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦的分級(jí)方式更為簡單，僅根據(jù)AST和ALT的升高程度將免疫治療相關(guān)肝毒性分為1～4級(jí)，而膽紅素升高>1.5倍正常值上限(Gilbert’s綜合征除外)的處理方式類似于4級(jí)肝炎[24]。臨床上評(píng)價(jià)肝功能有較多指標(biāo)，現(xiàn)行分級(jí)方式或許不足以區(qū)分患者肝毒性的嚴(yán)重程度進(jìn)而影響臨床決策，引入更多指標(biāo)(如ALP、γ-GT、白蛋白、凝血指標(biāo))及臨床癥狀等進(jìn)行分級(jí)，或許可更好地指導(dǎo)免疫治療相關(guān)肝毒性的管理。

表1 免疫治療相關(guān)肝毒性的嚴(yán)重程度分級(jí)[24]

2.4 管理

免疫治療相關(guān)肝毒性的管理包括停止免疫治療和藥物干預(yù)兩個(gè)部分，具體措施需根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度分級(jí)而定。發(fā)生1級(jí)肝毒性時(shí)可繼續(xù)免疫治療；發(fā)生2級(jí)肝毒性時(shí)需暫停免疫治療并開始激素治療，待肝功能恢復(fù)至1級(jí)且激素減量至10 mg潑尼松當(dāng)量時(shí)可重新啟用免疫治療；而發(fā)生3～4級(jí)肝毒性時(shí)需永久停用免疫治療并啟用較強(qiáng)的激素治療，是否可重啟免疫治療尚存爭議。不同指南對于免疫治療相關(guān)肝毒性管理的推薦意見亦各不相同，詳見表2。

表2 免疫治療相關(guān)肝毒性的管理建議[4，20，22，24- 25]

針對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者，目前認(rèn)為在嚴(yán)格管理肝炎的前提下，可安全使用免疫抑制劑。2019年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南提出，合并HBV感染的患者，應(yīng)在HBV-DNA低于2000 kU/L時(shí)接受免疫治療，即使HBV-DNA載量不高，HBsAg(+)和/或HBcAb(+)的患者亦應(yīng)在免疫治療開始前進(jìn)行抗病毒治療，并定期檢測HBV-DNA及HBV抗原、抗體水平[25]。HCV感染者無需免疫治療前接受抗病毒治療，但應(yīng)定期監(jiān)測HCV-RNA水平。

2.5 目前待解決的問題

2.5.1 肝臟穿刺活檢的時(shí)機(jī)

針對免疫治療相關(guān)肝毒性患者，肝臟穿刺活檢的時(shí)機(jī)尚不明確。CSCO[25]和癌癥免疫治療學(xué)會(huì)(Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)[20]建議肝毒性2級(jí)及以上即可考慮肝臟穿刺活檢，NCCN[24]建議4級(jí)可行肝臟穿刺活檢，ESMO[22]建議3級(jí)及以上激素和嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)治療效果不佳時(shí)考慮肝臟穿刺活檢，而美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[4]未給出建議。但一些3～4級(jí)肝毒性患者因肝功能衰竭導(dǎo)致凝血功能較差，不宜進(jìn)行肝臟穿刺活檢[26- 28]，提示臨床應(yīng)盡早開展此項(xiàng)檢查。

對于大部分患者，肝臟穿刺活檢有助于鑒別診斷，特別是與自身免疫性肝炎相鑒別。自身免疫性肝炎的常見組織學(xué)特點(diǎn)為聚集成簇的漿細(xì)胞、玫瑰花環(huán)、穿入現(xiàn)象[29]，而免疫治療相關(guān)肝毒性幾乎無漿細(xì)胞[30- 31]。但免疫治療相關(guān)肝毒性與其他藥物性肝炎相比，并無特征性組織學(xué)特點(diǎn)，二者均表現(xiàn)為急性肝細(xì)胞性肝炎，常見淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤[32]。有研究者在接受CTLA- 4及CTLA- 4聯(lián)合PD- 1治療導(dǎo)致免疫治療相關(guān)肝毒性的患者中發(fā)現(xiàn)了特征性纖維蛋白環(huán)肉芽腫[5]，但目前僅限于個(gè)案報(bào)道，而PD- 1導(dǎo)致的肝毒性組織學(xué)異質(zhì)性較大，無特征性表現(xiàn)。另外，肝臟穿刺活檢可提示臨床醫(yī)生減少不必要的激素使用。De Martin等[33]認(rèn)為無嚴(yán)重組織學(xué)損害的3級(jí)及以上肝毒性患者可選擇停藥觀察，不建議使用激素。

但目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥方式、肝小葉損傷程度、是否有肉芽腫或血管內(nèi)皮炎癥等指標(biāo)并不能預(yù)測皮質(zhì)類固醇的治療效果，亦不能預(yù)測二線免疫抑制劑的治療效果，因此肝臟穿刺活檢的價(jià)值有限。故臨床是否選擇肝臟穿刺活檢及何時(shí)選擇，需綜合考慮患者情況及醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平。

2.5.2 免疫治療相關(guān)肝毒性的激素治療

激素治療是否影響免疫治療效果目前尚存爭議。Horvat等[34]對接受易普利單抗治療后出現(xiàn)irAEs的黑色素瘤患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)激素治療不影響患者的總生存期(overall survival，OS)和治療失敗時(shí)間(time to treatment failure，TTF)。而Foje等[35]對接受易普利單抗治療后發(fā)生免疫治療相關(guān)垂體炎的黑色素瘤患者進(jìn)行研究，將其分為大劑量激素治療組(中位劑量22.4 mg)和小劑量激素治療組(中位劑量5.5 mg)，發(fā)現(xiàn)大劑量激素治療組的OS及TTF明顯差于小劑量激素治療組。Scott等[36]針對使用納武利尤單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者的研究也支持上述結(jié)論，使用潑尼松>10 mg/d的患者相較于未使用激素的患者治療反應(yīng)率更差。可能因激素作為一種免疫抑制劑，破壞了ICIs對機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的激活，因此討論激素最小有效劑量具有重要臨床意義。

各指南對于激素治療劑量的建議基本一致：2級(jí)0.5～1 mg/kg，3級(jí)1～2 mg/kg，4級(jí)2 mg/kg。但一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松60 mg/d即可治療irAEs，無需再加量[37]。該研究回顧分析了453例使用單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行免疫治療的患者，其中18例患者發(fā)生了1級(jí)以上免疫治療相關(guān)肝毒性，將其分為小劑量激素治療組(50～60 mg)和大劑量激素治療組(1 mg/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量激素治療組相較于小劑量治療組氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)正常的時(shí)間并未縮短、下降的速度并未加快。另有回顧性研究納入16例發(fā)生3級(jí)及以上肝毒性的患者，發(fā)現(xiàn)其中6例停藥后有效，7例接受小劑量激素[0.5～1 mg/(kg·d)]口服治療后好轉(zhuǎn)[33]。上述研究提示或許低于指南推薦劑量的激素即可治療irAEs，但目前臨床仍首選指南推薦的劑量，不采用激素治療或盲目激素減量均過于激進(jìn)。

關(guān)于激素治療的時(shí)機(jī)，各指南對于3～4級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性的治療建議基本一致，但對2級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性的治療卻存在差異。CSCO[25]、SITC[20]和NCCN[24]建議直接開始激素治療，而ESMO[22]建議停藥觀察至肝功能持續(xù)異常1～2周再開始激素治療，ASCO[4]建議肝功能異常且出現(xiàn)癥狀3～5 d后再開始激素治療。筆者認(rèn)為，2級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性的激素治療時(shí)機(jī)應(yīng)由臨床醫(yī)生進(jìn)行全面考慮，如果停藥觀察對于病情進(jìn)展影響較大，應(yīng)積極使用激素控制肝功能水平，而激素治療的給藥途徑、使用時(shí)長、減量及減停時(shí)機(jī)均有待進(jìn)一步討論和完善。

2.5.3 激素難治性肝炎的治療選擇

臨床上，激素治療無效需采用二線治療方案的病例較少見。最新一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，5762例接受免疫治療的癌癥患者中，433例(7.5%)發(fā)生免疫治療相關(guān)肝毒性，其中67例接受激素治療；激素逐漸減量后，10例出現(xiàn)肝毒性復(fù)發(fā)，2例需行MMF治療[38]。目前二線甚至三線治療方案尚不明確，多數(shù)指南建議加用MMF[20，22，24- 25]，ASCO[4]還建議加用硫唑嘌呤，但僅基于少量病例報(bào)道和專家建議，無大樣本臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

鑒于免疫治療相關(guān)肝毒性的組織學(xué)特點(diǎn)通常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤性炎癥，許多研究開展了針對T淋巴細(xì)胞的治療方案，如抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)、他克莫司等。Chmiel等[39]報(bào)道1例接受易普利單抗10 mg/kg治療的黑色素瘤患者，治療2個(gè)療程后患者出現(xiàn)4級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性，給予甲強(qiáng)龍500 mg，病情好轉(zhuǎn)1周后再次惡化，加用MMF未改善，5 d后加用ATG 1.5 mg/kg，病情很快好轉(zhuǎn)。Ziogas等[27]報(bào)道1例黑色素瘤患者接受納武利尤單抗治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展，改用易普利單抗3 mg/kg 治療后出現(xiàn)了4級(jí)免疫治療相關(guān)肝毒性，給予甲強(qiáng)龍2 mg/kg，病情未見好轉(zhuǎn)，加用MMF及熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)500 mg(2次/d)仍未改善，最終加用他克莫司1.5 mg(2次/d)，治療2 d后好轉(zhuǎn)。CSCO指南[25]也建議激素難治性肝毒性患者可加用他克莫司。Riveiro-Barciela等[28]報(bào)道了血漿置換在肝性腦病患者中的應(yīng)用，建議發(fā)生暴發(fā)性肝炎時(shí)積極選擇。

針對以膽酶(ALP,γ-GT)升高為主的肝毒性患者，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)UDCA具有積極的治療效果。Kurokawa等[26]報(bào)道1例48歲肺腺癌患者接受帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)以膽酶升高為主的肝功能異常，激素治療后AST、ALT迅速下降，但20 d后加用UDCA治療，ALP和γ-GT才出現(xiàn)明顯下降。Onishi等[40]的研究也證實(shí)了UDCA的作用，1例68歲黑色素瘤患者接受4個(gè)療程的納武利尤單抗治療后出現(xiàn)免疫治療相關(guān)肝毒性，激素治療效果不佳，加用UDCA+苯扎貝特后肝功能指標(biāo)很快恢復(fù)正常。UDCA可促進(jìn)膽汁分泌、帶走毒性膽汁酸、減輕肝細(xì)胞損害，因此對于膽酶升高的肝毒性患者加用UDCA是一種治療選擇。

其他激素難治性irAEs患者常加用腫瘤壞死因子抑制劑英夫利昔單抗[41]，相關(guān)研究也證實(shí)了英夫利昔單抗在免疫治療相關(guān)肝毒性中的成功經(jīng)驗(yàn)。如Cheung等[37]報(bào)道1例接受易普利單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療的黑色素瘤患者，出現(xiàn)免疫治療相關(guān)肝毒性后，采用激素和MMF治療，氨基轉(zhuǎn)移酶仍持續(xù)升高至4級(jí)肝炎，加用英夫利昔單抗后肝功能立刻改善。但目前指南未推薦英夫利昔單抗用于治療免疫治療相關(guān)肝毒性，因腫瘤壞死因子抑制劑可能抑制肝臟的再生能力[42]。Stroud等[43]研究發(fā)現(xiàn)，接受納武利尤單抗治療的肺癌患者發(fā)生irAEs后，采用IL- 6受體抑制劑托珠單抗4 mg/kg(2次/d)療效顯著。但托珠單抗對肝臟的再生能力也有抑制作用[44]，因此應(yīng)盡量避免使用英夫利昔單抗及托珠單抗，在其他方案均無效的情況下，亦需慎重考慮其應(yīng)用。

2.5.4 免疫治療再挑戰(zhàn)

基于安全考慮，大部分指南建議3級(jí)以上嚴(yán)重肝毒性患者應(yīng)永久停用免疫治療，但2019年CSCO指南[25]建議3級(jí)肝毒性患者可在肝功能恢復(fù)至1級(jí)且激素減量至10 mg潑尼松當(dāng)量時(shí)重新啟用免疫治療，僅4級(jí)需永久停藥。目前關(guān)于3～4級(jí)嚴(yán)重肝毒性患者免疫治療再挑戰(zhàn)安全性的研究較少。Santini等[45]針對非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行免疫治療再挑戰(zhàn)的患者大部分出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)irAEs，癥狀較輕且可管理，其中60% 為1～2級(jí)irAEs，40% 為3～4級(jí)irAEs(其中85% 可恢復(fù)至1級(jí))，僅2例患者死亡。另一項(xiàng)大型回顧性研究納入2010—2019年8750例黑色素瘤患者，其中102例出現(xiàn)3級(jí)及以上免疫治療相關(guān)肝毒性；31例選擇免疫治療再挑戰(zhàn)，其中約50%的患者出現(xiàn)irAEs，約13%的患者再次出現(xiàn)2級(jí)及以上肝毒性，僅20%的患者需中止治療[46]。雖然研究發(fā)現(xiàn)免疫治療再挑戰(zhàn)組和未再挑戰(zhàn)組患者的疾病控制率無差異，但免疫治療再挑戰(zhàn)組患者獲得完全/部分緩解的概率更大(64.5% 比44.4%，95% CI：1.0～2.1，P=0.055)，分析原因可能與免疫治療再挑戰(zhàn)組患者年齡更小、肝損傷程度更輕有關(guān)。

另有研究證實(shí)納武利尤單抗一線治療+易普利單抗再挑戰(zhàn)方案與嚴(yán)重irAEs相關(guān)。Riveiro-Barciela等[28]報(bào)道1例晚期黑色素瘤老年女性患者，接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)2級(jí)肝毒性，后改為易普利單抗治療，患者出現(xiàn)了暴發(fā)性肝衰竭和肝性腦病。分析可能原因?yàn)橐痪€治療激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)二線治療的免疫反應(yīng)強(qiáng)度，誘發(fā)嚴(yán)重的irAEs[47]。

綜上，在無其他治療方案的情況下，對于年齡較小、肝毒性程度較輕的患者可積極嘗試免疫治療再挑戰(zhàn)。在再挑戰(zhàn)方案上，應(yīng)考慮“降階梯式”選擇，若初始方案選擇了聯(lián)合治療，再挑戰(zhàn)方案可考慮單藥治療；若初始方案為CTLA- 4治療，再挑戰(zhàn)方案可考慮采用irAEs發(fā)生率較低的PD- 1/PD-L1方案，但需警惕肝毒性的再次出現(xiàn)，甚至更嚴(yán)重的irAEs風(fēng)險(xiǎn)。

3 免疫治療相關(guān)肝毒性的預(yù)測

早發(fā)現(xiàn)、早診斷免疫治療相關(guān)肝毒性對于其管理非常重要，但目前尚無靈敏度和特異度均較高的預(yù)測指標(biāo)。血液學(xué)指標(biāo)方面，研究發(fā)現(xiàn)基線絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值增高、絕對嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高均與irAEs的發(fā)生相關(guān)[48]；炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白基線增高也預(yù)示著irAEs風(fēng)險(xiǎn)增高；對T細(xì)胞、B細(xì)胞亞群的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞多樣性增加亦預(yù)示著irAEs的發(fā)生概率增加[48]；各種細(xì)胞因子，如G-CSF、FGF-2、IFN-α2、IL- 12p70、IL- 1a、IL- 1b、IL-RA、IL- 2、IL- 13等均可能與irAEs的發(fā)生相關(guān)[48]，但將其整合為一個(gè)綜合的指標(biāo)體系可能更具臨床意義。

4 小結(jié)

免疫治療相關(guān)肝毒性是一種較為常見的、具有一定致死風(fēng)險(xiǎn)的irAEs。診斷方面，主要為排除性診斷，缺乏靈敏度和特異度高的指標(biāo)對其發(fā)生發(fā)展進(jìn)行有效預(yù)測；分級(jí)方面，目前僅有針對氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素的分級(jí)體系，但分級(jí)不夠細(xì)致，建議納入更多的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；管理方面，與其他不良反應(yīng)的管理相似，以停藥及使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素治療為主，而激素的最小有效劑量及針對激素?zé)o效患者的治療方案尚需更多臨床研究數(shù)據(jù)支持，盡量避免使用英夫利昔單抗及托珠單抗。對于發(fā)生嚴(yán)重免疫治療相關(guān)肝毒性的患者，建議應(yīng)根據(jù)指南推薦意見永久停用免疫治療。在缺乏優(yōu)于免疫治療方案的情況下，對于年齡較小、肝毒性程度較輕的患者，可嘗試免疫治療再挑戰(zhàn)并選擇“降階梯式”治療方案，但需警惕暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

未來隨著對irAEs發(fā)生機(jī)制的深入研究及ICIs應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，對于免疫治療相關(guān)肝毒性的診斷及管理也應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化，以提高腫瘤患者使用ICIs的安全性，獲得理想的臨床結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：華雨薇負(fù)責(zé)文章撰寫；趙林負(fù)責(zé)文章修訂。

利益沖突：無